在急性危重病中，分解代謝會(huì)受到刺激，導(dǎo)致肌肉萎縮、虛弱和撤機(jī)失敗。這些患者的蛋白質(zhì)、能量和微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量過(guò)低可能會(huì)加劇分解代謝，并與感染、恢復(fù)延遲和死亡率增加有關(guān)。然而，營(yíng)養(yǎng)素可以抵消分解代謝，從而改善危重病人臨床預(yù)后的傳統(tǒng)假設(shè)受到了大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）累積證據(jù)的挑戰(zhàn)，這些證據(jù)顯示在急性期提供全面營(yíng)養(yǎng)會(huì)造成危害。盡管有人建議采用個(gè)性化方法，但目前還沒(méi)有監(jiān)測(cè)工具能準(zhǔn)確量化患者對(duì)能量、蛋白質(zhì)和微量營(yíng)養(yǎng)素的實(shí)際需求。在這篇敘事性綜述中，我們對(duì)近期的 RCT 證據(jù)進(jìn)行了簡(jiǎn)要解讀，討論了這些證據(jù)對(duì)臨床實(shí)踐的影響，并對(duì)未來(lái)的研究提出了一些建議。

      觀察性研究發(fā)現(xiàn)，累積性蛋白質(zhì)和能量缺乏與危重病的預(yù)后受損有關(guān) 。然而，這些研究結(jié)果。在過(guò)去的十年中，幾項(xiàng)大型研究性試驗(yàn)探討了危重病人醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的時(shí)間、途徑和劑量。2011 年發(fā)表的 EPaNIC RCT 是對(duì)早期全面營(yíng)養(yǎng)有益這一假設(shè)提出質(zhì)疑的第一項(xiàng) RCT。在 4640 名成年重癥患者中，與將補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)推遲到重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）入院后 1 周相比，啟動(dòng)腸外營(yíng)養(yǎng)以補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足延長(zhǎng)了重癥監(jiān)護(hù)的依賴(lài)時(shí)間。早期接受腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的患者，其重要器官支持時(shí)間延長(zhǎng)，感染增多，ICU 感染性虛弱發(fā)生率較高，恢復(fù)能力受損。根據(jù) 6 分鐘步行距離和日常生活活動(dòng)評(píng)估，補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)也不能改善出院時(shí)的功能狀態(tài)。這些結(jié)果隨后在重癥兒童（PEPaNIC RCT，N = 1440）中得到了證實(shí)，補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)也對(duì)這些兒童 2 年和 4 年的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果產(chǎn)生了不利影響。在這兩項(xiàng)研究中，死亡率未受影響，而早期腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)所有研究亞組都存在危害，包括營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高（NRS評(píng)分≥5分）的患者、體重指數(shù)<25或≥40的患者、膿毒癥患者、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌癥患者和重癥新生兒。從理論上講，這些 RCT 中的危害可能是由于喂養(yǎng)劑量較高--早期喂養(yǎng)過(guò)度--或者是腸外喂養(yǎng)途徑特有的危害。對(duì)這些 RCT 進(jìn)行的二次分析表明，造成傷害的原因與劑量有關(guān)，而非靜脈喂養(yǎng)途徑，隨后的 RCT 也證實(shí)了這一點(diǎn)。事實(shí)上，兩項(xiàng)大型 RCT--CALORIES（N = 2400）[17]和 NUTRIREA-2 RCT（N = 2410）--發(fā)現(xiàn)在兩組能量劑量相似的情況下，腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)途徑并無(wú)差異。在 Nutrirea-2 RCT（包括機(jī)械通氣患者）中，早期大劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與早期大劑量腸外營(yíng)養(yǎng)相比危害更大，會(huì)誘發(fā)潛在的致命性胃腸道并發(fā)癥。 在這兩項(xiàng)研究中，患者在入住重癥監(jiān)護(hù)室后不久即被隨機(jī)分配，干預(yù)窗口期為 5-7 天。另外，在三項(xiàng)隨機(jī)研究中，危重患者在急性期開(kāi)始接受較低或較高劑量的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并持續(xù) 6 天（EDEN RCT，N = 1000）、14 天（PermiT RCT，N = 894）或 28 天（TARGET RCT，N = 3957），在急性期開(kāi)始接受較高劑量的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并未帶來(lái)益處，次要結(jié)果顯示可能存在危害。此外，在 EDEN 和 TARGET 研究中，較高劑量的喂養(yǎng)也沒(méi)有改善長(zhǎng)期功能預(yù)后。在后一項(xiàng)研究中，所有研究的亞組（包括預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者、體重指數(shù)（BMI）≤ 18 的患者和膿毒癥患者）都沒(méi)有獲益。在對(duì) PermiT RCT 進(jìn)行的一項(xiàng)詳細(xì)的事后分析中，所研究的基線(xiàn)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)中沒(méi)有一個(gè)能識(shí)別出早期強(qiáng)化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的受益患者，這些指標(biāo)包括改良的重癥患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（NUTRIC）評(píng)分、體重指數(shù)（BMI）、轉(zhuǎn)鐵蛋白、磷酸鹽、尿素氮和氮平衡。低基線(xiàn)前白蛋白水平被認(rèn)為表示高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，甚至與接受高劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)的重大死亡危害相關(guān)聯(lián)。同樣，最近進(jìn)行的 NUTRIREA-3 RCT 研究將 3044 名呼吸衰竭患者隨機(jī)分為早期高劑量營(yíng)養(yǎng)（25 千卡/千克/天，1.0-1.3 克蛋白質(zhì)/千克/天）和第一周低劑量營(yíng)養(yǎng)（6 千卡/千克/天，0.2-0.4 克蛋白質(zhì)/千克/天）兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期高劑量營(yíng)養(yǎng)會(huì)對(duì)患者造成傷害，延長(zhǎng) ICU 依賴(lài)性并增加并發(fā)癥。重要的是，在 NUTRIREA-3 RCT 中，營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)是通過(guò)隨機(jī)化確定的；醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法可通過(guò)腸內(nèi)或腸外途徑提供，以達(dá)到該目標(biāo)。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，與放任喂養(yǎng)不足相比，危重病人早期完全喂養(yǎng)會(huì)造成傷害。雖然該薈萃分析不包括 EPaNIC RCT，但這可能不會(huì)影響結(jié)論，因?yàn)?EPaNIC 患者同樣受到早期全喂養(yǎng)的傷害。作為美國(guó)最新?tīng)I(yíng)養(yǎng)指南的一部分，最近的一項(xiàng)薈萃分析并未顯示補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)比單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更有益。然而，由于納入的 RCT 設(shè)計(jì)不同，補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)的時(shí)機(jī)不同，聯(lián)合干預(yù)和對(duì)照組也不同，因此可能會(huì)使結(jié)果的解釋復(fù)雜化?？傊?，近期的研究性試驗(yàn)表明，早期醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法對(duì)重癥患者的傷害與喂食途徑和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，而是與劑量相關(guān)。表 1 總結(jié)了對(duì)通過(guò)相同或不同途徑攝入較多能量與較少能量進(jìn)行比較的研究，這些研究在重癥監(jiān)護(hù)室入院后早期就開(kāi)始了干預(yù)。我們報(bào)告了這些研究中第 3 天的能量攝入量，因?yàn)楦邉┝拷M在這一早期時(shí)間點(diǎn)就達(dá)到了較高的能量目標(biāo)。根據(jù)歐洲營(yíng)養(yǎng)指南的建議，該時(shí)間點(diǎn)也接近急性期早期的估計(jì)結(jié)束時(shí)間。然而，急性期的持續(xù)時(shí)間還有待商榷，而且很可能因患者而異。美國(guó)指南建議急性期持續(xù) 7-10 天，但沒(méi)有區(qū)分早期和晚期。

        上述 RCT 因施用的蛋白質(zhì)劑量相對(duì)較低和用固定公式計(jì)算能量目標(biāo)而受到批評(píng)。然而，最近的試驗(yàn)并不支持這些批評(píng)。事實(shí)上，除了增加能量攝入外，在危重病早期開(kāi)始補(bǔ)充高蛋白也沒(méi)有帶來(lái)好處。關(guān)于蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑的最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，即 EFFORT 蛋白質(zhì)臨床試驗(yàn)，將 1329 名重癥患者隨機(jī)分為高蛋白劑量（≥ 2.2 克/千克/天）或普通蛋白劑量（≤ 1.2 克/千克/天），在重癥監(jiān)護(hù)室入院后 96 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，并持續(xù) 28 天，結(jié)果顯示高蛋白劑量并未帶來(lái)益處。相反，在病情最嚴(yán)重的患者和急性腎損傷患者中，早期高蛋白劑量與延長(zhǎng) ICU 依賴(lài)性和增加死亡率有關(guān)。另外，腎臟保護(hù)性 RCT（N = 474）也未發(fā)現(xiàn)從第 1 天或第 2 天開(kāi)始靜脈補(bǔ)充氨基酸并持續(xù)到 ICU 出院的益處，EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 的二次分析將早期腸外營(yíng)養(yǎng)的危害歸因于高蛋白劑量。最近一項(xiàng)關(guān)于危重病人使用高劑量與低劑量蛋白質(zhì)效果的薈萃分析證實(shí)，高劑量蛋白質(zhì)無(wú)益。但該薈萃分析表明，治療可能存在異質(zhì)性，只有急性腎損傷患者的死亡率才會(huì)受到顯著影響，這需要進(jìn)一步研究。

      最近的營(yíng)養(yǎng)學(xué) RCT 研究未能顯示早期強(qiáng)化醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療有任何益處的第二個(gè)原因是缺乏間接熱量測(cè)定法。事實(shí)上，能量消耗的精確量化需要間接熱量測(cè)定法，因?yàn)轭A(yù)測(cè)方程并不能準(zhǔn)確估計(jì)所有患者的能量消耗。然而，目前還沒(méi)有確鑿證據(jù)表明，基于間接熱量計(jì)的早期喂養(yǎng)優(yōu)于基于計(jì)算能量目標(biāo)的營(yíng)養(yǎng)。雖然一項(xiàng)薈萃分析表明，重癥成人 28 天死亡率有可能降低，但對(duì) 90 天死亡率沒(méi)有影響，發(fā)病率結(jié)果也相似。這種短暫的死亡率差異可能是由于未設(shè)盲的研究療法造成的。此外，28 天的預(yù)期死亡率差異并不顯著，因?yàn)槿绻幻颊叩?28 天死亡率結(jié)果不同（脆性指數(shù)為 1），統(tǒng)計(jì)意義就會(huì)喪失。此外，薈萃分析還包括不同設(shè)計(jì)和共同干預(yù)的研究試驗(yàn)，這使得對(duì)這些結(jié)果的解釋更加復(fù)雜。比較計(jì)算能量目標(biāo)喂養(yǎng)與測(cè)量能量目標(biāo)喂養(yǎng)的最大研究--TICACOS-國(guó)際研究（N = 580）發(fā)現(xiàn)，ICU 入院后早期開(kāi)始基于間接熱量計(jì)的喂養(yǎng)沒(méi)有任何益處。此外，該研究因招募緩慢而提前結(jié)束，這可能會(huì)對(duì)常規(guī)使用間接量熱法的可行性提出質(zhì)疑。顯然，這些研究結(jié)果并不一定能推廣到長(zhǎng)期危重病人身上。

      正如 Veraar 等人所指出的那樣，已發(fā)表的有關(guān)營(yíng)養(yǎng)途徑、時(shí)間和劑量的研究可能已顯著改變了歐洲的做法。在 EPaNIC 研究發(fā)表后不久，報(bào)告的開(kāi)始腸內(nèi)和/或腸外營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間點(diǎn)就已推遲（圖 1）。盡管如此，在此后的幾年中，開(kāi)始時(shí)間點(diǎn)又慢慢出現(xiàn)了提前的趨勢(shì)，受訪者之間的差異略大。CALORIES RCT 顯示等熱量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)之間沒(méi)有差異，這可能是導(dǎo)致這一明顯變化的原因。顯然，這一趨勢(shì)只考慮了時(shí)間而沒(méi)有考慮劑量，在圖 1 所示的時(shí)間段內(nèi)，劑量可能有所減少。如果不是這樣，人們可能會(huì)期望至少在急性期的營(yíng)養(yǎng)劑量在未來(lái)幾年會(huì)減少，因?yàn)樽罱?Nutrirea-3 RCT 顯示早期大劑量營(yíng)養(yǎng)會(huì)造成顯著傷害，而不論其途徑如何。針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室最初幾天后開(kāi)始的干預(yù)措施的劑量和途徑的研究很少。一項(xiàng) RCT（N = 305）研究顯示，與暫停補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)至第 9 天相比，ICU 入院后第 4 天通過(guò)腸道途徑不能耐受 60% 或更多能量需求的患者開(kāi)始補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)不會(huì)造成危害。在這項(xiàng)研究中，補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)使第 9 天至第 28 天的感染率明顯降低，但第 4 天至第 9 天的感染率增加抵消了這種潛在的后期保護(hù)作用。

       根據(jù)過(guò)去十年進(jìn)行的 RCT 研究，國(guó)際營(yíng)養(yǎng)指南發(fā)生了變化。歐洲指南已轉(zhuǎn)向建議在急性期減少營(yíng)養(yǎng)（表 2）。2006/2009 年指南建議在 24 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并在 2-3 天內(nèi)達(dá)到熱量目標(biāo)（25 千卡/千克/天），而 2019 年和部分更新的 2023 年指南則建議在 ICU 入院后 48 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始低劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，除非有禁忌癥，并在 3-7 天內(nèi)達(dá)到能量目標(biāo)。如果腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足，建議在第 4 天和第 7 天之間開(kāi)始腸外營(yíng)養(yǎng)，而不是在最初的 2 天內(nèi)。關(guān)于蛋白質(zhì)劑量，B 級(jí)建議以 1.3-1.5 克/千克/天的劑量輸注蛋白質(zhì)，現(xiàn)已改為 0 級(jí)建議，即可以 1.3 克/千克/天的劑量逐步輸注。

         美國(guó)營(yíng)養(yǎng)指南也隨著時(shí)間的推移發(fā)生了變化，但程度不同。2009 年的指南建議盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，如果腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不可行，則無(wú)需醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療，而 2022 年的指南則建議在最初 7-10 天內(nèi)將腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)作為主要喂養(yǎng)方式。盡管建議的喂養(yǎng)目標(biāo)低于 2009 年指南（前 7-10 天為 12-25 千卡/千克/天，而不是 25-30 千卡/千克/天），但更寬的范圍仍包括 ICU 入院后的全部目標(biāo)。但這一建議是在 Nutrirea-3 RCT 結(jié)果出來(lái)之前提出的，該結(jié)果表明，與低于美國(guó)指南推薦的最低劑量?jī)杀兜膭┝肯啾龋琁CU 入院后早期開(kāi)始使用如此高的能量劑量會(huì)造成危害。如果腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足，最新指南仍然建議在第 7 天之前不補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。關(guān)于蛋白質(zhì)目標(biāo)值，美國(guó)指南中包含一項(xiàng)較弱的建議，即每天每公斤攝入 1.2-2 克蛋白質(zhì)。不過(guò)，這一建議是在 EFFORT 蛋白質(zhì)研究論文發(fā)表之前提出的，可以預(yù)見(jiàn)，更新版的指南將不再建議如此高的劑量。

      歐洲和美國(guó)指南之間的差異反映出，重癥患者的最佳營(yíng)養(yǎng)策略一直存在不確定性。事實(shí)上，由于最近的大規(guī)模臨床試驗(yàn)主要是負(fù)面的，因此哪些喂養(yǎng)策略應(yīng)該避免已經(jīng)變得很清楚，但哪些應(yīng)該做卻不清楚。我們建議在指南中更好地反映證據(jù)的不同水平。在這方面，我們建議，指南中應(yīng)強(qiáng)烈建議避免采取哪些喂養(yǎng)策略，而應(yīng)采取哪些喂養(yǎng)策略的建議可以更加不精確。很明顯，在急性期應(yīng)避免大劑量攝入所有宏量營(yíng)養(yǎng)素。然而，急性期的持續(xù)時(shí)間仍不明確。歐洲和美國(guó)指南之間的差異就說(shuō)明了這一點(diǎn)，它們分別允許低于目標(biāo)量喂養(yǎng) 3-7 天或最多 7-10 。國(guó)際指南之間的差異可能反映了對(duì)長(zhǎng)期相對(duì)饑餓的潛在危害與過(guò)早開(kāi)始全面營(yíng)養(yǎng)支持的潛在危害的不同認(rèn)識(shí)。同樣在指南內(nèi)部，一些建議也可能令人困惑。盡管美國(guó)指南允許早期喂養(yǎng)劑量達(dá)到 25 千卡/千克/天（Nutrirea-3 之后可能需要更新），并建議將腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)作為主要喂養(yǎng)方式，但強(qiáng)烈建議在最初 7 天內(nèi)不要補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。到目前為止，急性期及以后的最佳營(yíng)養(yǎng)劑量和喂養(yǎng)方案，以及開(kāi)始醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的理想時(shí)間點(diǎn)仍不明確。目前還沒(méi)有一項(xiàng)研究評(píng)估了急性期低劑量喂養(yǎng)與漸進(jìn)式醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法、中等劑量喂養(yǎng)甚至不喂養(yǎng)相比是否更有優(yōu)勢(shì)。

    此外，還沒(méi)有大型 RCT 研究早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是否真的優(yōu)于延遲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 。不過(guò)，在開(kāi)始醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)，我們建議將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為主要喂養(yǎng)方式，除非有禁忌癥。盡管研究性試驗(yàn)并未顯示腸內(nèi)喂養(yǎng)途徑優(yōu)于腸外途徑，但干預(yù)窗口期很短。如在短腸患者中觀察到的情況，如果長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)本身會(huì)導(dǎo)致發(fā)病。此外，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的成本較低。圖 2 提出了一種潛在的實(shí)用喂養(yǎng)策略。

      如果沒(méi)有外部補(bǔ)充，大多數(shù)健康人的微量營(yíng)養(yǎng)素儲(chǔ)存會(huì)在幾周到幾個(gè)月內(nèi)耗盡。對(duì)于重癥患者來(lái)說(shuō)，微量營(yíng)養(yǎng)素儲(chǔ)存的減少速度會(huì)更快。此外，患者在進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)可能營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)微量營(yíng)養(yǎng)素的利用增加，體液和持續(xù)腎臟替代療法的損失增加。此外，最近的喂養(yǎng)指南轉(zhuǎn)向在急性期限制喂養(yǎng)，這可能會(huì)導(dǎo)致微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏。微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)產(chǎn)生 ATP、抗氧化和免疫防御、基因轉(zhuǎn)錄等重要功能至關(guān)重要，也是許多酶的輔助因子。微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥的癥狀沒(méi)有特異性，與危重病的癥狀相似。只有在開(kāi)始進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)，這些癥狀才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)，表現(xiàn)為再喂養(yǎng)綜合征。事實(shí)上，進(jìn)食會(huì)增加對(duì)多種微量營(yíng)養(yǎng)素（尤其是硫胺素，也包括其他 B 族維生素和微量元素）和電解質(zhì)（主要是磷酸鹽和鉀）的需求和細(xì)胞內(nèi)吸收。如果體內(nèi)總儲(chǔ)量過(guò)低，可能會(huì)導(dǎo)致心律失常、心臟抑制、乳酸酸中毒和重癥肌無(wú)力，危及生命。目前還沒(méi)有診斷再喂養(yǎng)綜合征的有效標(biāo)準(zhǔn)。磷酸鹽水平至少下降 0.16 mmol/L至 0.65mmol/L以下被用作可能的替代標(biāo)準(zhǔn)。從長(zhǎng)期禁食或長(zhǎng)期低劑量喂養(yǎng)過(guò)渡到完全喂養(yǎng)時(shí)，再喂養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。在 '再喂養(yǎng)研究'（N = 339）中，與繼續(xù)增加營(yíng)養(yǎng)攝入相比，暫時(shí)限制再喂養(yǎng)低磷血癥患者的宏量營(yíng)養(yǎng)攝入可降低死亡率，而兩組患者的電解質(zhì)糾正效率相似。這些數(shù)據(jù)支持對(duì)有再進(jìn)食綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者謹(jǐn)慎加強(qiáng)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療。通過(guò)漸進(jìn)式醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和/或在急性期攝入足量的微量營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)來(lái)預(yù)防微量營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)缺乏，是否可以降低再喂養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，目前還沒(méi)有研究證實(shí)。盡管如此，服用維持劑量的微量營(yíng)養(yǎng)素似乎是謹(jǐn)慎之舉。然而，理想的劑量仍不明確。血漿中的微量營(yíng)養(yǎng)素濃度并不能指導(dǎo)治療，因?yàn)樗鼈円矔?huì)受到炎癥導(dǎo)致的重新分布的影響。因此，血漿中的微量營(yíng)養(yǎng)素濃度并不一定能反映體內(nèi)的儲(chǔ)存量，也沒(méi)有準(zhǔn)確的炎癥校正公式。當(dāng)患者通過(guò)商業(yè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方攝入 1500 千卡熱量時(shí)，其中的微量營(yíng)養(yǎng)素足以滿(mǎn)足健康人的 DRI（膳食參考攝入量）。然而，危重病人可能需要更多的營(yíng)養(yǎng)素來(lái)滿(mǎn)足基本需要。關(guān)于假定最佳攝入量的建議可參見(jiàn) 2022 年發(fā)布的 ESPEN 微量營(yíng)養(yǎng)素指南。針對(duì)危重病人的建議維持劑量一般都是基于低水平的證據(jù)。除了維持劑量外，還建議對(duì)個(gè)別微量營(yíng)養(yǎng)素（包括維生素 C、維生素 D 和硒）使用更高的藥理劑量。這種做法或許應(yīng)與營(yíng)養(yǎng)干預(yù)分開(kāi)，而被視為旨在達(dá)到藥物治療效果的藥理學(xué)干預(yù)。然而，對(duì)任何微量營(yíng)養(yǎng)素施用如此高的藥理劑量都沒(méi)有證明是有益的，因此不建議使用。

      有幾種機(jī)制可以解釋早期高劑量營(yíng)養(yǎng)無(wú)益的原因，包括合成代謝抵抗（無(wú)法利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行合成代謝）、細(xì)胞修復(fù)過(guò)程（包括自噬和酮體生成）受到抑制以及應(yīng)激性高血糖和胰島素需求加?。ㄒ?jiàn)圖 3）。在急性危重病中，宏量營(yíng)養(yǎng)素似乎不能像在健康狀態(tài)下那樣使用。盡管醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法一直被提倡限制內(nèi)源性分解代謝，但最近的證據(jù)卻支持相反的觀點(diǎn)。事實(shí)上，在 EPaNIC RCT 中，增加進(jìn)食量并不能防止肌肉流失。此外，幾項(xiàng)研究表明，蛋白質(zhì)或氨基酸攝入量增加會(huì)導(dǎo)致尿原生成增加，這表明額外提供的氨基酸的分解是徒勞的。

       醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法也會(huì)強(qiáng)烈抑制自噬和酮體生成，這可能是有害的。事實(shí)上，自噬是一個(gè)重要的細(xì)胞恢復(fù)過(guò)程，能夠清除大分子損傷，包括受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集體和細(xì)胞內(nèi)微生物。越來(lái)越多的證據(jù)表明，激活的自噬是從危重病引起的器官衰竭中恢復(fù)的關(guān)鍵途徑。在正常生理情況下，自噬受到進(jìn)食和胰島素的強(qiáng)力抑制，而實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，在危重病中，營(yíng)養(yǎng)的增強(qiáng)會(huì)抑制自噬。在 EPaNIC RCT 的一部分患者中，早期腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)肌肉自噬的抑制與乏力的增加有關(guān)，證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)的功能相關(guān)性。此外，早期高劑量營(yíng)養(yǎng)對(duì)酮體生成的抑制也被認(rèn)為是造成傷害的潛在媒介。酮體除了是一種高效的能量來(lái)源外，還可刺激自噬和肌肉再生，并具有抗炎作用。 實(shí)驗(yàn)研究表明，給予外源性酮體可保護(hù)膿毒癥小鼠免受肌肉無(wú)力之苦。在對(duì) EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 的二次分析中，暫停早期腸外營(yíng)養(yǎng)激活了酮體生成，尤其是在重癥兒童中，對(duì)酮體生成的影響在統(tǒng)計(jì)學(xué)上介導(dǎo)了干預(yù)結(jié)果的部分益處。因此，在急性危重癥中，厭食和腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受可能會(huì)激活相對(duì)禁食誘導(dǎo)的細(xì)胞修復(fù)過(guò)程，從而起到適應(yīng)作用。

       早期醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療也會(huì)增加（應(yīng)激性）高血糖的程度，這與不良預(yù)后有關(guān)，但理想的血糖目標(biāo)仍存在爭(zhēng)議。最初的Leuven臨床試驗(yàn)顯示，接受早期腸外營(yíng)養(yǎng)的患者（N = 3448）通過(guò)嚴(yán)格控制血糖可降低發(fā)病率和死亡率，與此相反，最近在未接受早期腸外營(yíng)養(yǎng)的患者中進(jìn)行的 TGC-fast 臨床試驗(yàn)（N = 9230）并未顯示可降低死亡率，盡管次要終點(diǎn)顯示可降低發(fā)病率。最初的Leuven RCT 與 TGC-fast RCT 之間的一個(gè)顯著區(qū)別是，TGC-fast RCT 中高血糖的嚴(yán)重程度要低得多，這是因?yàn)槭÷粤嗽缙谀c外營(yíng)養(yǎng)而大大降低了能量供給。因此，在最初的Leuven研究中，死亡率過(guò)高的原因似乎是早期腸外營(yíng)養(yǎng)引起的高血糖更為嚴(yán)重，導(dǎo)致第一周喂養(yǎng)過(guò)量。機(jī)理研究認(rèn)為，嚴(yán)重的先天性高血糖造成的傷害是由于重要器官的葡萄糖超負(fù)荷，而不是由于胰島素缺乏作用。事實(shí)上，胰島素本身可能會(huì)對(duì)器官恢復(fù)產(chǎn)生不必要的副作用，因?yàn)橐葝u素是自噬和酮體生成的強(qiáng)大抑制劑。這也許可以解釋為什么在 RCT 研究中，較低的血糖水平獨(dú)立地與改善預(yù)后相關(guān)，而增加胰島素劑量獨(dú)立地與傷害相關(guān)。因此，避免早期全喂養(yǎng)可能會(huì)通過(guò)避免先天性嚴(yán)重高血糖和降低胰島素需求量而獲益。

      目前，尚無(wú)有效的代謝監(jiān)測(cè)儀可確定合成代謝抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)槲故撤磻?yīng)的時(shí)間點(diǎn)。過(guò)度進(jìn)食的潛在跡象，包括高血糖和胰島素需求增加、高尿酸血癥、尿素-肌酐比值升高和高甘油三酯血癥，都是非特異性的。此外，進(jìn)食不足也會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥和尿素-肌酐比值升高。間接熱量測(cè)定法無(wú)法確定營(yíng)養(yǎng)無(wú)法抑制的內(nèi)源性能量產(chǎn)生量。使用間接熱量計(jì)測(cè)量急性期后的靜息能量消耗（REE）有助于指導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)劑量；但是，需要進(jìn)行驗(yàn)證，并需要一定的專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)解釋結(jié)果，而不僅僅是一個(gè) REE 值。必須牢記的是，由于飲食引起的產(chǎn)熱增加，過(guò)度進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致 REE 增加（不反映實(shí)際需求），這可能會(huì)錯(cuò)誤地促使醫(yī)生增加營(yíng)養(yǎng)劑量，而進(jìn)食不足不會(huì)導(dǎo)致 REE 減少。由于對(duì)進(jìn)食的不良反應(yīng)可能伴隨著急性應(yīng)激反應(yīng)及其相關(guān)的炎癥和內(nèi)分泌變化，因此不同患者合成代謝抵抗和營(yíng)養(yǎng)支持不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可能不同。在沒(méi)有新陳代謝監(jiān)測(cè)儀的情況下，考慮到上述觀點(diǎn)，對(duì)于在重癥監(jiān)護(hù)室面臨新的嚴(yán)重?fù)p傷的患者，包括在重癥監(jiān)護(hù)室住院后期發(fā)生的新發(fā)膿毒性休克患者，再次暫時(shí)限制宏量營(yíng)養(yǎng)素可能是明智之舉。

      盡管最近的證據(jù)顯示急性危重癥患者相對(duì)禁食有好處，但長(zhǎng)時(shí)間禁食很可能會(huì)付出代價(jià)。大型營(yíng)養(yǎng)臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)是在最初幾天啟動(dòng)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療，干預(yù)窗口期通常僅限于重癥監(jiān)護(hù)室的第一周。在干預(yù)窗口期較長(zhǎng)的研究中，急性期的傷害可能抵消了急性期后階段較高營(yíng)養(yǎng)劑量帶來(lái)的任何益處。未來(lái)的研究性試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注急性期后開(kāi)始的干預(yù)措施以及延長(zhǎng)至恢復(fù)期的干預(yù)措施。在這方面，一項(xiàng)針對(duì)住院非危重病人（N = 2088）的研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)相比，方案指導(dǎo)下的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)死亡率有益處，這表明如果向合適的病人提供合適劑量的優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)，可能會(huì)改善硬性臨床終點(diǎn)。然而，這項(xiàng)研究中的喂養(yǎng)優(yōu)化主要是通過(guò)優(yōu)化口服攝入量來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而這對(duì)于大多數(shù)重癥監(jiān)護(hù)室患者來(lái)說(shuō)幾乎是不可能的。此外，方案還確保了干預(yù)組有足夠的微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入。因此，目前還不清楚死亡率獲益是通過(guò)優(yōu)化宏量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入、避免微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，還是兩者兼而有之。由于過(guò)度喂養(yǎng)和喂養(yǎng)不足的后果不易察覺(jué)，未來(lái)的研究應(yīng)該包括ICU出院后的結(jié)果。此外，在急性期后階段優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)攝入與運(yùn)動(dòng)之間可能存在相互作用，這需要進(jìn)一步研究。未來(lái)的研究應(yīng)探討間接熱量測(cè)定法是否有助于指導(dǎo)危重病急性期后的能量劑量，并根據(jù)一些專(zhuān)家的建議，將呼吸商數(shù)作為區(qū)分過(guò)度喂養(yǎng)和喂養(yǎng)不足的變量進(jìn)行評(píng)估。此外，對(duì)宏量營(yíng)養(yǎng)素組成的研究也很少，但根據(jù)生理學(xué)和間接證據(jù)，這可能很重要。有必要使用新陳代謝監(jiān)測(cè)儀來(lái)監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在供給過(guò)程中的利用情況，以便根據(jù)喂養(yǎng)的新陳代謝反應(yīng)來(lái)制定和驗(yàn)證營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施。監(jiān)測(cè)胃腸功能紊亂的評(píng)分也應(yīng)在未來(lái)的研究中得到驗(yàn)證，因?yàn)檫@些評(píng)分可能有助于探索腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）復(fù)雜反應(yīng)的這一方面。

      機(jī)理研究表明，在危重病人中激活禁食反應(yīng)會(huì)帶來(lái)益處，因此未來(lái)的研究應(yīng)調(diào)查是否可以在新型喂養(yǎng)策略中利用這些禁食相關(guān)的益處。在這方面，間歇性禁食/喂食策略、生酮飲食和酮補(bǔ)充劑已被建議作為替代策略。將進(jìn)食期與禁食期交替，可以間歇性地激活禁食反應(yīng)，增加自噬和酮體生成，同時(shí)避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓。間歇性禁食還能改善非危重病人和動(dòng)物的胰島素敏感性。此外，有人認(rèn)為，間歇性提供氨基酸比連續(xù)性提供氨基酸更能避免所謂的肌肉飽滿(mǎn)效應(yīng)，從而促進(jìn)合成代謝。然而，目前還缺乏大規(guī)模的研究性試驗(yàn)證據(jù)來(lái)證實(shí)間歇性禁食/進(jìn)食、補(bǔ)充酮體和生酮飲食的有效性和安全性。研究間歇性醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法與持續(xù)性醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法的 RCT 并未顯示出一致的益處。然而，除了缺乏檢測(cè)或排除獲益的能力外，這些研究性試驗(yàn)中的禁食時(shí)間間隔相對(duì)較短（一般只有 4-6 小時(shí)），可能太短而無(wú)法激活全面的禁食反應(yīng)。雖然生酮飲食已成功用于難治性癲癇狀態(tài)，但目前還沒(méi)有支持在重癥患者中廣泛使用的 RCT 證據(jù)。此外，由于相當(dāng)多的藥物都含有碳水化合物，因此實(shí)現(xiàn)酮病可能很麻煩。

      關(guān)于微量營(yíng)養(yǎng)素，未來(lái)研究的目標(biāo)是了解個(gè)人的基礎(chǔ)需求。關(guān)于基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)素需求量的大多數(shù)建議都是 '良好臨床實(shí)踐要點(diǎn)'。改進(jìn)對(duì)實(shí)際損失和微量營(yíng)養(yǎng)素狀況的估計(jì)有助于優(yōu)化維持劑量。

     大規(guī)模的 RCT 證據(jù)顯示，在危重病人的急性期，通過(guò)任何途徑攝入高劑量的宏量營(yíng)養(yǎng)素都會(huì)造成危害，其原因可能是合成代謝抵抗、抑制自噬和酮體生成，以及過(guò)度喂養(yǎng)導(dǎo)致更嚴(yán)重的高血糖和胰島素需求。合成代謝抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)槲桂B(yǎng)反應(yīng)性的時(shí)間點(diǎn)仍不清楚。因此，個(gè)性化醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法雖然可取，但目前還不可行。有必要使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工具來(lái)監(jiān)測(cè)實(shí)際的能量、蛋白質(zhì)和微量營(yíng)養(yǎng)素需求，并有可能最大限度地減少過(guò)度喂養(yǎng)和喂養(yǎng)不足。由于推遲全面營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)增加微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)以及隨后出現(xiàn)的再喂養(yǎng)綜合癥，因此似乎應(yīng)該謹(jǐn)慎地滿(mǎn)足所有危重病人的基本微量營(yíng)養(yǎng)素需求。