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腦微出血（cerebral microbleeds, CMBs）是腦小血管病(CSVD)的一種影像亞型，是多種危險因素損傷血腦屏障、神經血管單元后，血液通過病變的微小血管壁漏出，或被巨噬細胞吞噬，在血管周圍（多位于直徑小于200um的血管周圍）形成的含鐵血黃素沉積，一般無明顯臨床癥狀和體征，但如果CMBs在不同腦區(qū)廣泛發(fā)生，可造成相應部位的腦組織損傷，引起相應的癥狀或腦功能障礙。CMBs 并不代表急性或慢性腦出血，而是代表血退化產物如含鐵血黃素沉積的一種病理狀態(tài)?！拔⒊鲅辈≡畲笮〔o統(tǒng)一標準，研究常用的標準是病灶最大徑為2~5mm，最大不超過 10mm。 下面從CMBs流行病學、危險因素及臨床較關注的幾個問題（如，CMBs與腦出血風險，CMBs與抗栓、他汀治療）來闡述其當前進展。 在闡述正文之前，先介紹一下臨床研究中常用的評價CMBs的臨床分級，通常按位置和數量兩個等級來評價。 按解剖位置將CMBs分為腦葉、深部和幕下CMBs。 腦葉：包括皮質和皮質下白質（包括皮質下U性纖維）； 深部：包括基底節(jié)、丘腦、內囊、外囊和胼胝體，深部和側腦室周腦白質； 幕下：包括腦干和小腦。 通常在腦內的分布由高到低依次為：丘腦、基底節(jié)、皮質-皮質下區(qū)域、幕下區(qū)域。 CMBs 的嚴重程度通過計數全腦CMBs 的總數來分級，既往研究中所用的數量分級各有不同：0 級，無CMBs；1 級，1 ~4 個CMBs 不等；2 級，2 ~9 個CMBs 不等；3 級，≥5 ~10 個CMBs 不等。一般當CMBs≥10 個時即為重度CMBs。 評價CMBs 的部位和數目, 可有利于了解CMBs 的病情指導進一步的治療方案。  隨著梯度回波T2加權成像( GRE-T2WI) 和磁敏感加權成像( SWI)的廣泛應用，CMBs 的檢出率越來越高。CMBs在腦血管病人群中患病率較高，在缺血性卒中人群中為34%~71%，在腦出血人群中達50%~80%，在退行性神經系統(tǒng)疾病中如阿爾茨海默?。ˋD）人群中大約為24%，在帕金森病（PD）人群中大約為16%。在無癥狀健康人群中CMBs患病率大約為3% ~15%，隨著年齡增長這個比例不斷增加，在鹿特丹社區(qū)人群影像橫斷面研究中發(fā)現，年齡≥80 歲的普通人群中CMBs 患病率達35.7%，是45 ~ 50 歲人群的大約6倍。 目前CMBs 的發(fā)病機制并不明確，當前研究顯示相關危險有高齡、高血壓、腦淀粉樣血管?。–AA）、炎癥、氧化應激、藥物因素（如抗栓治療）、合并的其他疾病等。高齡導致腦血管退化，加上炎癥、氧化應激、高血壓、CAA等各種危險因素導致動脈硬化、血管壁損傷、血管內皮功能紊亂、血腦屏障破壞，最終導致CMBs。 而高血壓小動脈病變和CAA是目前公認的兩種最常見的病因/危險因素，二者所導致的CMBs在腦內分布有所差異（圖1-2）： 高血壓小動脈病變所致CMBs：常分布于腦深部包括基底節(jié)、丘腦和腦干（圖1A），有時累及腦葉和小腦，與病理上高血壓常累及深部穿支動脈及其分支有關。 CAA相關CMBs：常位于腦葉（圖1B），且后部（枕葉）受累更重，與進行性β淀粉樣蛋白沉積于皮層和軟腦膜的小血管管壁且后部受累更重相關。高分辨7T-MRI研究發(fā)現，這些位于腦葉的CMBs絕大多數位于皮層。
1A：SWI示基底節(jié)區(qū)和腦葉皮層、皮層下多發(fā)小灶低信號, 提示微出血, 右側基底節(jié)陳舊出血性卒中病灶提示高血壓相關CMBs為主; 1B：GRE-T2WI成像示雙側腦葉皮層多發(fā)小灶低信號，提示微出血為腦淀粉樣血管病相關可能 圖1 腦微出血的影像學分布
圖2 常見的腦深部和腦葉微出血的影像學分布 在各種腦小血管病類型中，CMBs常與腦白質高信號（white matter hyperintensity, WMH）合并存在，且與其嚴重程度存在量化關系，提示它們可能存在共同的病變基礎，如微血管病變，二者均可導致腦白質微結構完整性破壞，引起認知功能障礙、癡呆、帕金森綜合征、步態(tài)異常、情感障礙，甚至導致癥狀性（缺血性卒中/出血性）卒中。當影像檢出“無癥狀性CMBs”時，從理論上我們自然會擔憂“癥狀性腦出血”的風險，而國內外研究均證實了這種擔憂的合理性。圍繞CMBs，臨床較關注的是CMBs與認知障礙、癥狀性卒中的關系，及對缺血性卒中相關治療方式（抗栓、溶栓、他汀治療）的影響。 ▍3.1 CMBs與認知障礙 社區(qū)人群中，≥3 個CMBs 或混合（深部和腦葉）CMBs與記憶下降的相關性最強，≥3個腦葉CMBs與信息處理速度下降相關性最強；CMBs≥3個時不管CMBs 部位，均有較高的全因癡呆和血管性癡呆發(fā)生風險，尤其在深部和混合CMBs者癡呆發(fā)生風險更高。 ▍3.2 CMBs與卒中風險、缺血性卒中不同治療方式 國內外研究均顯示了CMBs作為危險因素同時增加缺血性和出血性卒中的風險，且這種風險隨年齡增長逐漸增加。迄今最大的影像前瞻性隊列研究即鹿特丹社區(qū)人群研究, 除得出這些相同結論外，還發(fā)現CAA相關局限腦葉的CMBs僅增加了出血性卒中風險（HR=5.27，95% CI 1.38～20.23）。 抗栓治療（抗血小板、抗凝治療）：2019年7月The Lancet Neurology 雜志發(fā)表的相關研究及匯總分析，結果也同樣顯示了在近期缺血性卒中或TIA患者，基線存在CMBs與缺血性卒中和顱內出血風險增加均有關；顱內出血的校正風險比隨著CMBs負荷增加而增加，但對于缺血性卒中，這種影響不明顯；當CMBs數量≥5或≥10個時，其顱內出血的校正風險比是缺血性卒中的近5倍，當CMBs數量≥20個時近8倍（這提示CMBs是自發(fā)性顱內出血的重要預測因素）。然而，不論CMBs負荷或解剖分布如何，缺血性卒中的絕對風險都高于顱內出血，而與微出血的存在、負荷或解剖分布無關，并且獨立于二級預防治療如抗血小板或口服抗凝劑。這些研究結果提示：在既往缺血性卒中或TIA史患者中，缺血性卒中復發(fā)的絕對風險始終高于顱內出血的絕對風險，即使存在CMBs高負荷（≥20個）的情況下也是如此。這提示CMBs的存在、負荷和影像學分布模式并不影響卒中二級預防的抗栓治療選擇。 2017年Charidimou A等在Neurology發(fā)表一篇針對房顫患者服用抗凝藥與微出血及腦出血的薈萃分析，共納入1552例房顫伴卒中接受抗凝治療的患者，相比無CMBs患者，基線存在CMBs（OR 2.68) 以及≥5 個CMBs (OR 5.50) 的患者抗凝治療相關年腦出血風險均顯著增加；進一步針對CMBs 分布分析顯示, 僅局限腦葉的CMBs 與腦出血風險增加相關(OR 2.88), 深部CMBs與抗凝后腦出血發(fā)生無明顯相關性，后來多個研究也得出了同樣結論（房顫伴發(fā)不同部位CMBs抗凝后腦出血風險：皮層>混合型>深部）。 由于腦葉CMBs多由于CAA所致，CAA相關局限腦葉CMBs/鐵沉積易導致癥狀性腦葉出血，而CAA本身很少發(fā)生缺血性卒中，因此從權衡獲益/風險比上來說，僅局限腦葉CMBs的CAA患者并不能從抗栓中獲益，反而增加出血性卒中風險，但由于CAA老年人也可能同時合并房顫或動脈粥樣硬化及血栓風險，存在抗栓治療需求，因此此時要嚴格評估獲益風險比以決策治療。一般來說，對出血高風險的房顫患者，抗凝藥物可選擇更安全的新型抗凝劑（大出血風險低于華法林）；對不適合抗凝的房顫患者，可選擇左心耳封堵術（適宜人群：大于75歲的卒中高危人群，CHADS2-VAS評分≥2分，HAS-BLED評分≥3分，有華法林應用禁忌證或無法長期服用華法林）。 對于腦微出血與溶栓治療后出血風險，目前研究顯示具有高負荷（>5~10個）CMBs的患者在靜脈溶栓后腦出血風險增高，且與3~6個月不良預后相關，但也有研究顯示CMBs的存在及部位與溶栓后癥狀性腦出血無關。由于既往研究具有高負荷CMBs的溶栓患者樣本量較少，因此對于這類患者靜脈溶栓的獲益風險尚無定論，而對于靜脈溶栓患者，在時間窗有限的條件下應用MRI去識別高負荷CMBs也不現實。 他汀類藥物在缺血性卒中二級預防中，有數據顯示其可能增加腦出血風險，對于CMBs患者，服用他汀藥物后的腦出血風險就備受臨床醫(yī)師關注。在2021年歐洲卒中大會（ESO）上新公布的一項研究就探討了這個問題，該研究是基于微出血國際合作網絡（MICON）數據，MICON包含了來自18個國家的38個基于人群和醫(yī)院的隊列研究數據。共納入16632例患者，10812例（65%）從基線開始服用他汀，4743例（28.5%）存在至少一個CMBs病灶。平均隨訪1年，結果未發(fā)現他汀增加腦出血風險的證據，即使在CMBs≥20個或僅局限于腦葉的CMBs患者。盡管這是一項觀察性研究，但這項大型研究使得臨床醫(yī)生在對CMBs患者處方他汀時更加放心。 |
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