▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

近期，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)引起了廣泛關(guān)注。最初，這些藥物因在治療糖尿病和肥胖方面的顯著療效而備受贊譽，而最新的研究數(shù)據(jù)表明，它們在精神健康和神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域中也有潛在的革命性應(yīng)用。這些研究指出，GLP-1藥物在增強機體對胰島素反應(yīng)的基礎(chǔ)上，可能對抑郁癥、雙相情感障礙等精神疾病，以及帕金森病和阿爾茨海默病等更為復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療潛力。這種對GLP-1藥物多方面治療能力的新興探索，標志著其潛在應(yīng)用已超越了傳統(tǒng)的代謝紊亂領(lǐng)域，為解決復(fù)雜的精神和認知健康問題帶來了新的希望。

GLP-1受體激動劑，例如司美格魯肽和tirzepatide，是一類原本設(shè)計用于治療糖尿病和肥胖的藥物。它們的作用機理是模仿腸道激素GLP-1的作用，這種激素能夠促進胰島素釋放，抑制胰高血糖素的分泌，并減少食欲及食物攝入，進而有助于控制血糖水平和降低體重。這些藥物在體重減輕和糖尿病管理方面已經(jīng)證明了其顯著的療效。

初步研究表明，這類GLP-1藥物可能有益于改善抑郁和焦慮癥狀，這一發(fā)現(xiàn)為精神健康治療提供了新的視角。此外，這些藥物對于改善精神疾病患者常見的認知和執(zhí)行功能障礙——比如記憶力減退、注意力不集中以及規(guī)劃能力下降——也顯示出潛在的治療效果。如果后續(xù)研究能夠證實這些初步發(fā)現(xiàn)，特別是在改善認知功能方面的效果得到驗證，它們將為抑郁癥的治療開辟一條新途徑。這一點尤為重要，因為盡管大多數(shù)抑郁癥藥物能夠有效改善情緒癥狀，但在改善抑郁癥患者的認知障礙方面，其效果相對有限。

為探明GLP-1藥物對精神疾病的確切影響，最新研究正致力于探索GLP-1藥物的作用機制及其在大腦中的活性，以期揭示新陳代謝狀態(tài)與精神健康之間的復(fù)雜聯(lián)系。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相較于一般人群，糖尿病和肥胖患者更易罹患精神疾病，并且在患有這些代謝性疾病時，其認知功能受損的風(fēng)險似乎更大。此外，進一步的研究還指出，胰島素抵抗——這是2型糖尿病的一種常見先兆狀態(tài)——可能會導(dǎo)致精神疾病的病情惡化。

正當該領(lǐng)域的研究不斷取得突破之際，監(jiān)管機構(gòu)正在對關(guān)于個別患者在使用GLP-1藥物期間報告出現(xiàn)自殺念頭的案例進行細致審查。這一情況突出了全面理解這些強效新型療法潛在影響的復(fù)雜性和緊迫性。然而，至今為止，美國FDA與歐洲藥品管理局（EMA）均未在GLP-1藥物與自殺念頭之間發(fā)現(xiàn)直接的因果聯(lián)系。

在一項關(guān)于利拉魯肽（早期GLP-1藥物Victoza和Saxenda的活性成分）的臨床研究中，研究人員觀察到患有抑郁癥和雙相情感障礙的受試者在服用該藥物一個月后，在認知功能測試中表現(xiàn)出明顯改善，例如在連接數(shù)字點和記憶單詞任務(wù)上的得分提高。此外，受試者在完成自評問卷時報告稱他們的抑郁癥狀有所減輕。

雖然該研究存在一定局限性，如樣本規(guī)模較小且未設(shè)置安慰劑對照組，但研究人員采用了核磁共振成像（MRI）掃描這一更為客觀的方法來評估受試者的大腦變化，發(fā)現(xiàn)那些涉及計劃和組織任務(wù)的大腦區(qū)域的體積發(fā)生了變化。

目前的數(shù)據(jù)還不足以明確這些益處是直接由藥物對大腦的作用引起的，還是由于藥物引發(fā)的體重減輕和代謝健康的改善所致。研究者推測，實際效果可能是這兩種機制共同作用的結(jié)果。

1.大腦結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)假說

現(xiàn)有研究提出了一種假設(shè)，即GLP-1藥物可能通過作用于大腦的齒狀回區(qū)域來發(fā)揮其療效——該腦區(qū)對學(xué)習(xí)和記憶功能至關(guān)重要。利用基因工程技術(shù)，研究人員創(chuàng)建了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，這些小鼠的GLP-1受體基因表達區(qū)域能夠產(chǎn)生紅色熒光蛋白，從而使得該基因在大腦區(qū)域的表達可視化。在這種小鼠大腦中，齒狀回正是亮起熒光的區(qū)域。

2.胰島素抵抗假說

另一研究方向支持的觀點是，心理健康的改善可能源于新陳代謝健康狀態(tài)的改變。例如，在對利拉魯肽進行的臨床研究中，通過核磁共振成像觀察到的腦部體積變化與受試者體重的變化相關(guān)。此外，研究表明提高機體對胰島素的敏感性——GLP-1藥物的主要作用機制之一——能夠增強大腦對胰島素的處理能力，進而促進認知功能。

除了上述研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的證據(jù)顯示胰島素抵抗在嚴重精神障礙中的重要作用，為新陳代謝健康狀態(tài)影響心理健康提供了進一步證據(jù)。例如，在一項研究中，20名同時患有胰島素抵抗和嚴重雙相情感障礙的患者，在未能通過現(xiàn)有精神疾病治療獲得改善后，接受了二甲雙胍（一種常用的糖尿病治療藥物）治療。結(jié)果顯示，患者在接受二甲雙胍治療六周后對胰島素變得更敏感，其抑郁和焦慮癥狀有所減輕，這一改善程度超過了對胰島素仍不敏感的患者群體。對于未對二甲雙胍治療有反應(yīng)的患者，當他們接受司美格魯肽治療以提高胰島素敏感性時，也觀察到了類似的精神健康改善效果。

雖然已取得一些積極的研究結(jié)果，科學(xué)界對于胰島素抵抗與精神疾病之間的確切聯(lián)系仍存在不確定性。其中一種假設(shè)是，胰島素抵抗可能會削弱血腦屏障——一種保護大腦免受血液中潛在有害物質(zhì)侵害的防護層。在一項使用MRI技術(shù)的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，那些血腦屏障滲透性增加的雙相情感障礙患者展現(xiàn)出更加嚴重的抑郁和焦慮癥狀，并伴有胰島素抵抗的發(fā)生。此外，一份病例報告顯示，一名通過二甲雙胍治療恢復(fù)了胰島素敏感性的患者，其血腦屏障的完整性也得到了修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)提示胰島素抵抗與血腦屏障功能之間可能存在關(guān)聯(lián)，進而影響精神健康。

3.體重管理假說

GLP-1藥物除了在改善認知和情緒方面的潛在效果外，也可能通過減輕精神疾病治療相關(guān)的體重增加來促進整體治療效果。不少患者在經(jīng)歷因精神藥物引起的食欲增加和體重上升后，可能會選擇中斷治療。然而，如果GLP-1治療能有效控制體重增加，這可能增強患者持續(xù)服用精神藥物的動力。

目前，研究人員正計劃在患有肥胖癥和精神分裂癥的患者群體中評估司美格魯肽的效果，研究的主要目的是探究司美格魯肽是否能助力正在接受精神藥物治療的患者實現(xiàn)體重減輕，以及患者在接受司美格魯肽治療過程中，受試者認知和情緒狀態(tài)的變化。研究人員指出，這一目標群體面臨諸多復(fù)雜挑戰(zhàn)，希望通過改善某一健康問題能夠?qū)颊叩钠渌】捣矫娈a(chǎn)生積極的連鎖反應(yīng)。

研究指出，GLP-1藥物在減輕大腦炎癥及保護神經(jīng)元方面具有潛在效果，并能有效緩解肝臟、腎臟和心臟的炎癥反應(yīng)。炎癥在精神疾病中的作用已被廣泛研究，研究人員已識別出多個炎癥相關(guān)靶點，這對藥物開發(fā)、患者分層及治療監(jiān)測具有重要意義。特別是在帕金森病和阿爾茨海默病等以神經(jīng)炎癥為核心特征的神經(jīng)退行性疾病中，GLP-1藥物的抗炎作用受到了學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥界的密切關(guān)注。目前，多項旨在評估GLP-1藥物治療這兩種疾病的臨床試驗正在進行中。