ACCP推薦的經(jīng)典抗凝措施是在治療VTE時(shí)，即刻開始普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）治療的同時(shí)給與華法林。UFH或LMWH和華法林至少重疊5天。這是基于藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、病例生理學(xué)和臨床證據(jù)的。

藥代動(dòng)力學(xué)：

華法林是維生素K拮抗劑，通過干擾肝臟合成的維生素K以來凝血因子II,VII,IX,和X，以及蛋白C和蛋白S起作用。華法林開始奇效和發(fā)揮治療作用的時(shí)間依賴于他的藥代動(dòng)力學(xué)特性。華法林的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中更有效的S-華法林的平均消除半衰期約為30小時(shí)，由此，因此，華法林必須每天服用4到5天才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

藥理學(xué)證據(jù)：

一旦開始使用華法林，VK依賴的凝血因子被抑制，但先前形成的凝血因子要根據(jù)其自身的半衰期消除。

表：VK以來的凝血蛋白消除半衰期

VII因子半衰期最短，INR早期的結(jié)果取決于VII因子的濃度，血栓的試驗(yàn)動(dòng)物模型表明早期選擇性抑制VII和X因子不能有效保護(hù)抗組織因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)凝血，而選擇性抑制II和X因子可以防血栓。消除到一半需要一個(gè)半衰期，濃度降到25%需要兩個(gè)半衰期，基于II因子的半衰期，這一過程需要4-5天。

病理生理學(xué)證據(jù)：

天然抗凝劑蛋白C的遺傳缺陷和高凝狀態(tài)有關(guān)。VII因子和蛋白C有相對短的消除半衰期。在一項(xiàng)研究中，給49例患者起始10mg華法林負(fù)荷量，根據(jù)INR反應(yīng)調(diào)整后續(xù)劑量，蛋白C和VII因子水平下降迅速，而II因子是逐漸下降的。到36小時(shí)，II因子水平為基線的74%，而VII因子和蛋白C水平約為基線的30%，這種II因子水平接近正常而蛋白C顯著下降造成相對蛋白C缺乏，從而導(dǎo)致一個(gè)高凝狀態(tài)。

臨床證據(jù)：

華法林的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)特征表明，在給藥開始后4至5天內(nèi)沒有達(dá)到足夠的藥效作用，而病理生理學(xué)證據(jù)表明在華法林抗凝初期可以誘導(dǎo)一個(gè)高凝狀態(tài)。進(jìn)一步的臨床證據(jù)明確了這種急性VTE患者延遲起效和內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)包括120例連續(xù)患者的近端靜脈血栓雙盲實(shí)驗(yàn)隨機(jī)接受連續(xù)肝素注射維持APTT 60-90S，和新抗凝，一個(gè)香豆素衍生物用于維持INR在2-3，或給香豆素。自己和靜脈內(nèi)安慰劑。注射藥至。少給7天，直到連續(xù)兩次INR達(dá)標(biāo)。香豆素繼續(xù)用藥3月，隨后一共維持6月。該研究因?yàn)檫^多的為重疊肝素患者的癥狀性時(shí)間而終止。在6個(gè)月的研究中，20%的單用新抗凝的患者，經(jīng)客觀檢查證實(shí)的癥狀進(jìn)展或靜脈血栓復(fù)發(fā)，而用肝素和新抗凝治療的患者只有6.7%（P=0.058）。這一結(jié)果確認(rèn)華法林需要個(gè)肝素或低分子肝素重疊。

華法林藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗凝效果的延遲基于VK以來的凝血因子的消除半衰期，提示在華法林開始應(yīng)用時(shí)需要重疊肝素。潛在的造成蛋白C相對缺乏也提供了肝素重疊的依據(jù)。臨床對急性VTE患者香豆素單用與香豆素聯(lián)合肝素的隨機(jī)研究確認(rèn)肝素需要在口服抗凝藥初期重疊使用，對預(yù)防血栓復(fù)發(fā)有效。