中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院林園、梁劍開等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Oncolytic virus M1 functions as a bifunctional checkpoint inhibitor to enhance the antitumor activity of DC vaccine 的研究論文。

該研究證明，新型溶瘤病毒——甲病毒M1（OVM）可以通過增加腫瘤微環(huán)境中CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤來增強(qiáng)DC疫苗的抗腫瘤效果。從機(jī)制上說，腫瘤細(xì)胞通過SIRPα-CD47免疫檢查點(diǎn)對抗DC疫苗，而OVM可以下調(diào)DC中的SIRPα和腫瘤細(xì)胞中的CD47表達(dá)。此外，由于OVM上調(diào)了DC中的PD-L1，因此，將抗PD-L1抗體與DC疫苗和OVM療法三合一，能夠進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤活性，可作為一種很有希望的惡性腫瘤治療策略。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，溶瘤病毒M1（OVM）通過下調(diào)SIRPa-CD47的表達(dá)，解除其對DC疫苗的顯性免疫抑制作用，進(jìn)而增強(qiáng)DC疫苗的抗腫瘤效果，這為OVM作為DC疫苗強(qiáng)效佐劑的臨床試驗(yàn)奠定了理論基礎(chǔ)。

2010年，FDA批準(zhǔn)了第一款基于DC的自體癌癥疫苗——sipuleucel-T（Provenge），用于治療前列腺癌。在臨床上，DC作為一種新型的免疫治療工具，在治療多種腫瘤方面具有廣闊應(yīng)用前景。迄今為止，全球已開展400余項(xiàng)基于DC疫苗的臨床研究，旨在治療多種腫瘤類型，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、急性髓系白血病、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胰腺癌、高危黑色素瘤等。臨床研究中大多采用單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（Mo-DCs）來生成DC疫苗，其誘導(dǎo)純度高，且相對容易從外周血中獲得足夠的細(xì)胞。

雖然DC疫苗可以誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞，但其療效仍然有限，主要原因是腫瘤中的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）以及腫瘤抗原表達(dá)不足。一方面，腫瘤細(xì)胞降低DC趨化因子或細(xì)胞因子的表達(dá)，限制DC的生存、遷移和浸潤，并產(chǎn)生抑制因子抑制DC的分化和成熟。此外，在DC表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)（例如PD-1、PD-L1和TIM-3）也削弱了其功能。

另一方面，腫瘤的低免疫原性和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的低暴露使識別理想的腫瘤特異性抗原變得更加困難，而這些抗原在DC疫苗的制備中至關(guān)重要。這些影響導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境（TME）中內(nèi)源性DC的T細(xì)胞啟動功能較差，可能限制DC疫苗的抗腫瘤效果。因此，克服TME的抑制作用，促進(jìn)TAA的釋放是提高DC疫苗治療效果的潛在策略。

溶瘤病毒療法是一種利用自然存在的或基因修飾的病毒選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞沒有毒性的策略，在臨床和臨床前研究中顯示出有希望的效果。據(jù)報(bào)道，溶瘤病毒療法也可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制，促進(jìn)抗原釋放和遞呈，產(chǎn)生抗腫瘤免疫，并與其他癌癥免疫療法聯(lián)合使用取得顯著療效。

因此，溶瘤病毒可能有能力減輕TME的抑制作用，增強(qiáng)DC疫苗的效力。此外，溶瘤病毒可以誘導(dǎo)I型干擾素（IFN）通路，促進(jìn)IFN-α/β的分泌，這是DC功能和向適應(yīng)性免疫反應(yīng)過渡所必需的。

甲病毒M1（OVM）是一種靶向MXRA8蛋白過表達(dá)和ZAP蛋白缺陷的腫瘤細(xì)胞的新型天然溶瘤病毒，對非人靈長類動物無致病性。此外，一系列研究也報(bào)道了OVM可以顯著增加腫瘤微環(huán)境（TME）中T細(xì)胞的浸潤，進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在各種荷瘤小鼠模型中的抗腫瘤作用。然而，OVM是否具有增強(qiáng)DC疫苗抗腫瘤效果的潛力尚未得到研究。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新型溶瘤病毒OVM強(qiáng)烈提高了DC疫苗對各種小鼠腫瘤模型的抗腫瘤效果。

該研究進(jìn)一步確定了SIRPα/CD47軸是腫瘤細(xì)胞如何抑制DC成熟和DC疫苗效果的關(guān)鍵免疫抑制機(jī)制。使用OVM治療可以下調(diào)DC表面的SIRPα和腫瘤細(xì)胞表面的CD47表達(dá)水平，從而減輕對DC的抑制，恢復(fù)其啟動T細(xì)胞反應(yīng)的功能。此外，OVM還可以誘導(dǎo)DC中PD-L1的表達(dá)增加，使用抗體阻斷PD-L1，能夠進(jìn)一步增強(qiáng)OVM和DC疫苗聯(lián)合療法的抗腫瘤療效。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了溶瘤病毒OVM作為SIRPα/CD47免疫檢查點(diǎn)軸的雙重抑制劑的關(guān)鍵作用，表明了溶瘤病毒聯(lián)合DC疫苗在未來作為新的癌癥治療方法的潛力。