在此之前，人們一直認(rèn)為 RNA 和蛋白只是在細(xì)胞過程中發(fā)生短暫的相互作用。在一項(xiàng)新的研究中，來自德國(guó)馬克斯-普朗克陸地微生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，事實(shí)并非如此：細(xì)菌病毒---也稱為噬菌體---在發(fā)育周期中會(huì)將特定的 RNA 與宿主蛋白“粘合”在一起。這種稱為RNAylation的化學(xué)修飾可能為噬菌體療法或藥物開發(fā)開辟新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月31日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins”。

美國(guó)著名生物學(xué)家Linus Pauling曾寫道，“生命是分子之間的關(guān)系。蛋白和 RNA之間的相互作用影響著翻譯、遺傳信息的修復(fù)以及細(xì)胞構(gòu)成單元的運(yùn)輸。這些相互作用是 RNA 與 RNA 結(jié)合蛋白之間基于特定 RNA 結(jié)構(gòu)或序列的瞬時(shí)接觸?！比缃?，這些作者發(fā)現(xiàn)，蛋白和 RNA 也可以通過所謂的共價(jià)鍵緊密結(jié)合在一起。

噬菌體是“快速殺手”

這項(xiàng)新的研究對(duì)細(xì)菌和噬菌體系統(tǒng)進(jìn)行了研究。噬菌體攻擊特定的細(xì)菌，比如感染大腸桿菌的 T4 噬菌體。T4 是一種“快速殺手”：細(xì)菌細(xì)胞在感染開始后 20 到 30 分鐘就會(huì)被摧毀。這比抗生素的作用還要快。隨著抗生素耐藥性的增加，噬菌體療法正被視為治療細(xì)菌感染的潛在替代療法。

為了感染細(xì)菌，噬菌體 T4 進(jìn)化出了令人著迷的策略。入侵后，它使用三種不同的 ADP 核糖轉(zhuǎn)移酶（ADP-ribosyltransferase, ART）作為生物催化劑。通過將部分輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）連接到蛋白上，這些 ART 可以修飾 30 多種宿主蛋白。這使得噬菌體能夠?qū)?xì)菌重編程并殺死它們。

NAD-RNA 連接宿主蛋白和噬菌體研究

論文共同通訊作者、馬克斯-普朗克陸地微生物研究所的Katharina H?fer研究 RNA 的功能已有一段時(shí)間。她對(duì) NAD-RNA （攜帶NAD的RNA）尤其感興趣。八年前，她和海德堡大學(xué)的同事們已發(fā)現(xiàn)細(xì)菌中存在這種類型的 RNA。從那時(shí)起，NAD-RNA 以多種不同的形式和大小出現(xiàn)在不同的生物群體中，但它們的生物學(xué)意義仍不明確。

H?fer想知道，像 T4 噬菌體使用的ART是否不僅能將 NAD 而且能將 NAD-RNA 連接到蛋白上。為了回答這個(gè)問題，這些作者不得不自己開發(fā)了許多方法。但后來情況逐漸明朗：T4噬菌體的ART ModB不僅能接受NAD，還能接受NAD-RNA作為底物---無(wú)論是在試管中還是在活體系統(tǒng)中。他們將這種新穎的反應(yīng)---整個(gè) RNA 與蛋白的結(jié)合---稱為 RNAylation。這是一種全新的天然 RNA -蛋白相互作用概念。

RNAylation 可能是一種控制細(xì)胞資源的機(jī)制

但為什么 T4 噬菌體要使用 RNAylation 呢？顯然，這一過程對(duì)于噬菌體的高效感染至關(guān)重要，因?yàn)槿狈?ModB 的 T4 噬菌體突變體殺死細(xì)菌的速度要慢得多。

這些作者能夠證實(shí)在活細(xì)胞中，ModB 能將不同的 RNA 與參與翻譯的細(xì)菌蛋白特異性結(jié)合。

ADP核糖基化的機(jī)制和建議的RNAylation。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06429-2。

論文第一作者M(jìn)aik Wolfram-Schauerte說，“RNAylation可能是噬菌體策略的一部分。將細(xì)菌 RNA 附著到核糖體上可能會(huì)阻止細(xì)菌蛋白的翻譯，從而使噬菌體能夠調(diào)節(jié)自身蛋白的生物合成。”

RNAylation作為合成生物學(xué)的潛在新工具

為了研究 RNAylation 的分子機(jī)制，H?fer 開始與海德堡大學(xué)和哥廷根馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的研究人員合作。

H?fer 解釋說，“我們的研究結(jié)果不僅擴(kuò)展了以前對(duì)噬菌體發(fā)育周期的描述，還指出了噬菌體在生物學(xué)上的全新作用。它們?yōu)?NAD 修飾的 RNA 指明了一種全新的生物學(xué)作用，即激活 RNA，從而使得酶將RNA轉(zhuǎn)移到蛋白上。這也開辟了新的研究途徑?！?/p>

例如，RNAylation 未來可能成為合成生物學(xué)的一種工具。作為一種“分子膠水”，它可能用來形成特定的 RNA-蛋白偶聯(lián)物，從而組合利用蛋白和核酸的特性。

但是，目前仍有許多未解之謎。H?fer 解釋說，“一些 ART 接受 NAD-RNA，另一些則不接受，這就提出了確切機(jī)制的問題。困難在于這種修飾相當(dāng)大而且復(fù)雜。在試管中，RNAylation相對(duì)容易檢測(cè)，但在體內(nèi)，靶蛋白和 RNA 的多樣性使研究具有挑戰(zhàn)性。為了闡明 RNAylation 的功能，我們需要開發(fā)新的方法，在活體中研究我們的具體問題。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Maik Wolfram-Schauerte et al. A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06429-2.

2. Viruses glue RNA to proteins
https://www./20727634/viruses-glue-rna-to-proteins?c=153449