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近日，來自浙大附屬第一醫(yī)院的章京團(tuán)隊(duì)發(fā)表在CNS Neuroscience & Therapeutics上的一篇論文中，闡述了一種新的潛在的PD治療方法。他們通過一種靶向腦腸軸的抗AD藥物——甘露特鈉（GV-971）展開體外、細(xì)胞和PD模型小鼠體內(nèi)研究，確認(rèn)了該藥物對(duì)PD神經(jīng)病理的修飾性治療作用，也進(jìn)一步證實(shí)了腦腸軸理論治療PD的潛力。
靶向腦腸軸的GV-971有修飾PD病理的潛力 帕金森?。≒D）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）和路易體癡呆（DLB）被廣泛定義為突觸核蛋白病。突觸核蛋白病有一個(gè)共同的病理特征，即大腦中α-突觸核蛋白（α-syn）聚集體積聚，這一過程被認(rèn)為是這些疾病發(fā)病機(jī)制的核心。 目前大部分的PD藥物開發(fā)策略都集中在如何清除α-syn上，但開發(fā)新的PD疾病修飾藥物的進(jìn)展顯然太慢，無法滿足有效治療PD或相關(guān)突觸核蛋白疾病的迫切需求。 章京團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究則通過GV-971闡述了一種修飾a-syn的新思路：研究人員使用細(xì)胞和動(dòng)物模型，評(píng)價(jià)了該藥物對(duì)于a-syn的治療作用，并嘗試性地探索了治療背后的相關(guān)分子機(jī)制[2]。 研究顯示，GV-971在體外和離體實(shí)驗(yàn)中均能阻止α-syn聚集，甚至能分解預(yù)先聚集的α-syn原纖維。GV-971能夠挽救α-syn誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和細(xì)胞外囊泡（EVs）釋放減少，這似乎和Alix的顯著減少有關(guān)（Alix是系統(tǒng)發(fā)育中保守的胞質(zhì)支架蛋白，與程序性細(xì)胞死亡有關(guān) ，還能調(diào)控很多其他細(xì)胞進(jìn)程）。在Prnp-SNCAA53T的PD小鼠模型中，當(dāng)在5月齡時(shí)接受GV-971治療，顯著降低了皮層、中腦和小腦區(qū)域的α-syn沉積。另外，對(duì)小鼠施行爬桿實(shí)驗(yàn)、轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)和圓筒實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，PD小鼠有關(guān)運(yùn)動(dòng)功能障礙得到了明顯改善。 有關(guān)GV-971為何能修飾PD病理的形成過程，文章作者表示仍需要進(jìn)一步研究，但仍在文中提出可能與神經(jīng)炎癥有關(guān)：“先前的研究表明，GV-971通過恢復(fù)異常腸道微生物組模式和減少神經(jīng)炎癥來減輕AD病理。與AD一樣，異常腸道微生物群和神經(jīng)炎癥也是PD的致病特征。這些相似之處表明了GV-971對(duì)PD的潛在治療作用，可能確實(shí)超出了其對(duì)α-syn的直接影響，并涉及腸道微生物組和神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)[2]”。 無獨(dú)有偶，去年的一項(xiàng)病例研究中，也發(fā)現(xiàn)了GV-971靶向腦腸軸-神經(jīng)炎癥與α-syn的關(guān)系。在這項(xiàng)治療路易體癡呆的（DLB）研究中，研究人員通過GV-971的臨床治療發(fā)現(xiàn)該藥物能改善DLB患者的精神行為癥狀，并指出這種療效“可能是由于恢復(fù)了腸道菌群，使紊亂的代謝物正?；?....進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥，從而發(fā)揮改善DLB患者認(rèn)知功能的作用”[3]。
說起PD，很多人最先想到的肯定是一些嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀，比如顫抖、動(dòng)作遲緩、走路不穩(wěn)等等，但其實(shí)，腸道菌群紊亂和腸胃道癥狀在運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作以前就開始發(fā)生。 早在1991年，美國科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象：相比正常人，PD患者出現(xiàn)腸胃道癥狀的頻次不但更高，且當(dāng)PD病程加深，大部分腸胃癥狀也隨之加深[4]；2009年，意大利科學(xué)家進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PD患者經(jīng)常出現(xiàn)多種腸胃道癥狀，包括胃輕癱、便秘和腸胃蠕動(dòng)異常，并且通常早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前便已發(fā)生[5]；這些證據(jù)不斷出現(xiàn)，也催動(dòng)了科學(xué)家們?nèi)ヌ剿髂X腸軸機(jī)制與PD之間關(guān)系。 隨著研究的深入，引起腸胃道癥狀的更深層次原因——腸道菌群紊亂被發(fā)現(xiàn)與PD有著密切的關(guān)系。2017年美國阿拉巴馬大學(xué)發(fā)表的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，研究人員在測量了197位PD患者和130位健康人的腸道微生物后發(fā)現(xiàn)，兩組在雙歧桿菌科、 Christensenellaceae 、 Tissierellaceae 、毛螺旋菌、乳桿菌科、巴斯德菌科和疣微菌科的豐度上存在著顯著差異[6]，這提示腸道菌群豐度的變化可能反應(yīng)PD的發(fā)生與進(jìn)展。 同年俄羅斯西伯利亞國立醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究得出了類似但更進(jìn)一步的結(jié)論，研究人員對(duì)比了89位PD患者和66位正常人的腸道微生物差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者之間有9個(gè)屬、15個(gè)種的腸道菌群發(fā)生了或增多、或減少的顯著變化，他們推斷這種模式的腸道菌群紊亂是導(dǎo)致腸胃道癥狀的主要元兇，并且也可能是引起PD的中樞神經(jīng)病理的成因之一[7]。 這些證據(jù)的出現(xiàn)，讓學(xué)界對(duì)PD病理表征的形成機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)：PD不僅是局限于大腦的疾病，而是一種全身性的系統(tǒng)性疾病，腦腸軸機(jī)制在中間發(fā)揮的作用，就是串聯(lián)突觸核蛋白病中多個(gè)病理改變的共性解釋。  2022年《自然》子刊上發(fā)表的一篇綜述性文章總結(jié)了腦腸軸研究在PD中的研究動(dòng)向：10年來大量的有關(guān)大腦和腸道之間密切雙向聯(lián)系的高質(zhì)量證據(jù)導(dǎo)致了神經(jīng)病學(xué)機(jī)制研究的范式轉(zhuǎn)變，各種腸道疾病（包括感染、生態(tài)失調(diào)、炎癥和運(yùn)動(dòng)障礙）、腸道干預(yù)和飲食因素與帕金森病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，并且已被證明會(huì)影響帕金森病藥物的反應(yīng)。腸道相關(guān)因素為生物標(biāo)志物開發(fā)和干預(yù)策略提供了多個(gè)潛在靶點(diǎn)，用于治療帕金森病癥狀的相關(guān)靶向性療法已經(jīng)開始展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力[8]，比如在2022年初，靶向腦腸軸的GV-971獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，就象征著靶向腦腸軸已經(jīng)成為PD治療領(lǐng)域的主流研發(fā)方向之一。
基于腦腸軸的整體治療觀，可能是諸多認(rèn)知障礙疾病的共同答案
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的一篇文章中指出：“PD、多發(fā)性硬化癥（MS）這類疾病最初起源于腸道，近十年來已經(jīng)得到了越來越多的令人信服的證據(jù)的支持[9]?！逼鋵?shí)，不僅僅是這兩種疾病，腦腸軸可能與所有認(rèn)知疾病都存在著密切關(guān)聯(lián)。 2400年前，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底就提出一個(gè)觀點(diǎn)：“一切疾病起源于腸道。如今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的大量證據(jù)也開始驗(yàn)證了這一說法，例如2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關(guān)聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內(nèi)一切（健康問題）的交匯處？”[10]，再比如2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個(gè)方面，且與多種神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)聯(lián)[11]?！?/p>
至于腸道為何可以導(dǎo)致許多大腦疾病，發(fā)表在《Cell》上的一篇文章從機(jī)制上進(jìn)行了描述：“大腦和腸道菌群會(huì)互相密切影響，腸道菌群的紊亂會(huì)通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)元等途徑來釋放炎性因子或擾亂神經(jīng)信號(hào)通路，造成腦神經(jīng)元功能的紊亂或腦神經(jīng)損傷，形成多種認(rèn)知障礙疾病標(biāo)志物的前體物質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)，最終導(dǎo)致大腦功能障礙[12]。” 當(dāng)然，由于腦腸軸是一個(gè)雙向通道，通過腦腸軸介導(dǎo)能夠形成這些認(rèn)知障礙相關(guān)的標(biāo)志物，反之依靠這個(gè)途徑也能化解這些標(biāo)志物，近期在AD領(lǐng)域出現(xiàn)的幾個(gè)關(guān)鍵研究，就可以證實(shí)腦腸軸在瓦解相關(guān)病理標(biāo)志物上的治療潛力。 比如2023年初華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院David M. Holtzman教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生影響外周免疫細(xì)胞的細(xì)菌代謝物，外周免疫細(xì)胞受到影響后，進(jìn)而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致大腦中Tau聚集和神經(jīng)退行性變[13]，這證明“腦腸軸”可以通過神經(jīng)炎癥導(dǎo)致其他病理，具備著系統(tǒng)性治療AD的潛力。 2023年6月，來自華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一篇論文中表明：腸道菌群紊亂發(fā)生在阿爾茨海默病尚未出現(xiàn)神經(jīng)退行性癥狀的臨床前階段（preclinical AD）,且這些腸道菌群的改變與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理標(biāo)志物的形成有著密切關(guān)系[14]。另外，該文章同時(shí)也提到了唯一靶向腦腸軸的藥物甘露特鈉（GV-971）：“定向干預(yù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)或改善阿爾茨海默病病理。......例如甘露特鈉改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能[14]。”  因此，越來越多的業(yè)內(nèi)人士開始支持將腦腸軸理論用于更多認(rèn)知障礙疾病領(lǐng)域，例如2022年的一項(xiàng)綜述性研究中指出，想要真正有效地治療AD、PD這種復(fù)雜多因素大腦疾病，就需要像治療癌癥那樣選擇多靶點(diǎn)和多機(jī)制的綜合性、整體性的治療方法，在學(xué)術(shù)也有多靶點(diǎn)藥物組合療法（CDMT）的提法，比如靶向腦腸軸就是其中的一個(gè)重點(diǎn)方向[15]。 關(guān)于腦腸軸機(jī)制在諸多大腦疾病中的治療潛力，首都醫(yī)科大學(xué)教授、宣武醫(yī)院主任醫(yī)師陳彪在《特發(fā)性REM睡眠行為障礙的危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)志物》報(bào)告中提出過相關(guān)證據(jù)：“快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）是帕金森病的前驅(qū)期，數(shù)據(jù)顯示，約有40%的帕金森病患者患有RBD，超80%甚至近100%的MSA（多系統(tǒng)萎縮）患者，以及DLB（路易體癡呆）患者可能患有RBD。”他表示：“腸道微生物可能成為RBD的生物標(biāo)志物，因?yàn)橐延性S多研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌有不同的或者特定的變化模式。[16]” 所以，基于腦腸軸在多種中樞神經(jīng)疾病病理標(biāo)志物中發(fā)揮的“奠基性”作用，我們有理由相信，該機(jī)制將在更多的認(rèn)知障礙疾病中展現(xiàn)出更強(qiáng)大的治療潛力   |
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