芝加哥大學何川教授、陳夢潔教授、希望之城醫(yī)療中心貝克曼研究所陳建軍教授合作，在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation 的研究論文。

該研究揭示了一個涉及甲基轉移酶復合物（MTC）、“閱讀器”YTHDC1和RNA結合蛋白RBFOX2的轉錄調(diào)控軸——RBFOX2將MTC組分RBM15招募到啟動子相關RNA（paRNA）進行甲基化。RBM15進一步與YTHDC1相互作用，招募PRC2到RBFOX2結合位點進行轉錄抑制。RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2軸在髓系白血病中發(fā)揮重要作用，RBFOX2的下調(diào)顯著抑制急性髓系白血?。ˋML）細胞的存活/增殖，并促進AML細胞的髓系分化。

因此，RBFOX2被確定為一個染色質(zhì)因子，在位點特異性染色質(zhì)調(diào)控過程中促進m6A在染色質(zhì)相關RNA（caRNA）上的積累。RBFOX2在急性髓系白血?。ˋML）中過表達，通過阻斷髓系分化來維持白血病干細胞（LSCs）的生長和自我更新，為白血病的治療提供了新的潛在靶點。

該研究將一種已被充分研究的RNA結合蛋白RBFOX2鑒定為一種染色質(zhì)因子，其優(yōu)先識別染色質(zhì)相關RNA（caRNA）上的m6A，RBFOX2可以募集甲基轉移酶復合物（MTC）組分RBM15來促進啟動子相關RNA（paRNA）的甲基化。RBM15還與YTHDC1相互作用，并招募PRC2到RBFOX2結合位點，從而進行染色質(zhì)沉默和轉錄抑制。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2軸在髓系白血病中發(fā)揮關鍵作用。RBFOX2的下調(diào)顯著抑制急性髓系白血?。ˋML）細胞的生存/增殖并促進其髓系分化。RBFOX2也是白血病干細胞（LSCs）/起始細胞的自我更新和急性髓系白血病的維持所需要的。

髓系白血病中RBFOX2與m6A修飾的caRNA的結合調(diào)控基因表達

這項研究表明了YTHDC1與PRC2復合物相互作用以抑制髓系細胞中染色質(zhì)的可及性。當YTHDC1被募集到基因啟動子區(qū)域時，不僅使m6A修飾的啟動子相關RNA（paRNA）不穩(wěn)定，還介導H3K27三甲基化從而抑制轉錄，而這一過程依賴于RBFOX2。因此，該研究揭示了RBFOX2作為染色質(zhì)上的m6A結合蛋白，發(fā)揮了促進染色質(zhì)相關RNA（caRNA）甲基化從而抑制轉錄的功能。這種調(diào)控模式填補了染色質(zhì)和caRNA的m6A甲基化之間相互作用的關鍵缺失環(huán)節(jié)。