諸如胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）之類的多能性干細(xì)胞是人體內(nèi)的一種特殊細(xì)胞，可以變成任何其他類型的細(xì)胞。多能性干細(xì)胞具有巨大的醫(yī)學(xué)潛力，目前利用多能性干細(xì)胞替代帕金森病等疾病中受損細(xì)胞的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

獲取多能性干細(xì)胞的一種方法是從人類胚胎中提取，但這存在倫理問題和實(shí)際限制。另一種方法是將皮膚或其他部位的成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為所謂的iPS細(xì)胞。然而，iPS細(xì)胞有時(shí)會(huì)攜帶它們?cè)?jīng)是那種細(xì)胞的“記憶”，當(dāng)試圖將它們轉(zhuǎn)化為其他類型的細(xì)胞時(shí)，這可能會(huì)使它們變得不那么可預(yù)測(cè)或有效。在一項(xiàng)新的研究中，來自澳大利亞西澳大學(xué)、阿德萊德大學(xué)和莫納什大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員找到了消除這種記憶的方法，使iPS細(xì)胞的功能更像胚胎干細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically”。

再生醫(yī)學(xué)的巨大前景

成熟、特化的細(xì)胞，如皮膚細(xì)胞，可以在實(shí)驗(yàn)室中重編程為iPS細(xì)胞。iPS細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大有可為?？茖W(xué)家們可以用患者自身的組織細(xì)胞制造 iPS 細(xì)胞，因此利用iPS 細(xì)胞產(chǎn)生的新細(xì)胞被患者免疫系統(tǒng)排斥的風(fēng)險(xiǎn)較低。

使用 iPS 細(xì)胞的研究是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，但仍然存在許多技術(shù)挑戰(zhàn)?？茖W(xué)家們?nèi)栽诿魅绾胃玫乜刂?iPS 細(xì)胞變成何種細(xì)胞類型，并確保這一過程是安全的。這些技術(shù)難題之一是“表觀遺傳記憶（epigenetic memory）”，即 iPS 細(xì)胞保留其曾經(jīng)細(xì)胞類型的痕跡。

表觀遺傳記憶及其如何影響 iPS 細(xì)胞的使用

人類的 DNA 攜帶著稱為基因的指令序列。當(dāng)多種因素在不改變 DNA 序列本身的情況下影響基因活動(dòng)（開啟或關(guān)閉基因）時(shí)，這就是所謂的表觀遺傳學(xué)。細(xì)胞的表觀基因組是描述細(xì)胞中所有表觀遺傳修飾的統(tǒng)稱。人體中的每個(gè)細(xì)胞都含有相同的 DNA，但表觀基因組控制著哪些基因開啟或關(guān)閉，從而決定了它成為心臟細(xì)胞、腎臟細(xì)胞、肝細(xì)胞還是其他的細(xì)胞類型。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06424-7。

當(dāng)將成熟細(xì)胞重編程為 iPS 細(xì)胞時(shí)，人們希望清除它的所有表觀遺傳修飾。然而，這并不總能完全奏效。當(dāng)一些表觀遺傳修飾保留下來時(shí)，這種“表觀遺傳記憶”會(huì)影響 iPS 細(xì)胞的行為。

由皮膚細(xì)胞制成的 iPS 細(xì)胞會(huì)保留部分作為皮膚細(xì)胞的“記憶”，這使得它更有可能變回皮膚細(xì)胞，而較少可能變回其他類型的細(xì)胞。這是因?yàn)?DNA 的一些表觀遺傳標(biāo)記會(huì)告訴iPS細(xì)胞要表現(xiàn)得像皮膚細(xì)胞。

這可能是使用 iPS 細(xì)胞的一個(gè)障礙，因?yàn)樗鼤?huì)影響把 iPS 細(xì)胞變成人們想要的細(xì)胞類型的過程。它還可能影響iPS細(xì)胞產(chǎn)生后的功能。如果想用 iPS 細(xì)胞幫助修復(fù)胰腺，但這些細(xì)胞有皮膚細(xì)胞的“記憶”，那么它們可能無法像真正的胰腺細(xì)胞那樣發(fā)揮良好的功能。

如何清除 iPS 細(xì)胞的表觀遺傳記憶并改善它們的功能

克服 iPS 細(xì)胞的表觀遺傳記憶問題是再生醫(yī)學(xué)面臨的一個(gè)公認(rèn)挑戰(zhàn)。通過研究將成體皮膚細(xì)胞重編程為 iPS 細(xì)胞時(shí)表觀基因組如何轉(zhuǎn)變，這些作者發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞重編程方法，可以更徹底地清除表觀遺傳記憶。他們采用一種模擬胚胎細(xì)胞表觀基因組自然重置的方法對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重編程，從而獲得了這一發(fā)現(xiàn)。

在胚胎植入子宮之前的早期發(fā)育過程中，從精子和卵細(xì)胞中遺傳下來的表觀遺傳標(biāo)記基本上會(huì)被清除。這種重置使早期胚胎細(xì)胞能夠重新開始，并在胚胎生長和發(fā)育過程中成為任何類型的細(xì)胞。

通過在這種重編程過程中引入一個(gè)步驟來短暫模擬這一重置過程，這些作者制造出了比傳統(tǒng)iPS細(xì)胞更像胚胎干細(xì)胞的iPS細(xì)胞。更有效地消除 iPS 細(xì)胞的表觀遺傳記憶將提高它們的醫(yī)療潛力。這將使 iPS 細(xì)胞表現(xiàn)得更像胚胎干細(xì)胞，使它們更有可能轉(zhuǎn)化為任何所需的細(xì)胞類型。

如果 iPS 細(xì)胞能忘記自己過去的身份，它們就能更可靠地變成任何類型的細(xì)胞，并幫助制造出治療所需的特定細(xì)胞，比如為糖尿病患者制造新的胰島素分泌細(xì)胞，或?yàn)榕两鹕』颊咧圃焐窠?jīng)元。當(dāng) iPS 細(xì)胞用于醫(yī)學(xué)治療時(shí)，這還可能降低出現(xiàn)意外行為或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Sam Buckberry et al. Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06424-7.

2. A 'memory wipe' for stem cells may be the key to better therapies
https:///a-memory-wipe-for-stem-cells-may-be-the-key-to-better-therapies-206230