神經炎癥與神經退行性疾病之間的關系，又近了一步。

由瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院Andrea Ablasser領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》發(fā)表了一項重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，在衰老的過程中，小膠質細胞的線粒體因受損釋放線粒體DNA（mtDNA），激活cGAS–STING通路，進而會誘發(fā)反應性小膠質細胞轉錄狀態(tài)、神經變性和認知能力下降。不僅如此，對于外周的組織器官而言，cGAS–STING通路的激活也會導致組織損傷和功能受損。

好消息是，STING抑制劑在衰老小鼠體內可以抑制與衰老相關的炎癥，并改善衰老小鼠的認知和運動能力。這意味著，STING抑制劑可能是神經退行性疾病的一種潛在治療方案。

在同期《自然》上配發(fā)的評論性文章中，格羅寧根大學的Bart J. L. Eggen認為，這項研究不僅讓我們對大腦炎癥的發(fā)生機制有了深入認知，還揭示了與衰老相關的細胞器損傷和細胞功能失調是如何導致神經退行性病變的[2]。

論文首頁截圖

慢性炎癥是人類健康的大敵。

它不僅是衰老的標志，也是衰老相關疾?。ɡ绨┌Y和阿爾茨海默病等）的重要驅動因素。

目前認為，炎癥通常是由先天性免疫系統(tǒng)引發(fā)的。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，cGAS-STING通路與小膠質細胞的激活和神經炎癥的發(fā)生有關[3,4]；還與阿爾茨海默病[5]和帕金森病[6,7]等年齡相關的神經退行性疾病有關。

因此，在機體自然衰老的過程中，cGAS-STING通路有可能是串聯(lián)炎癥和神經退行性疾病的那根線。然而，cGAS-STING通路是否直接參與年齡相關的炎癥和功能障礙，目前仍不清楚。

為了初步了解cGAS-STING通路與年齡相關表型之間的關系，Ablasser團隊首先用STING的小分子抑制劑H-151處理衰老的人體細胞和脂肪組織，發(fā)現(xiàn)可以抑制衰老細胞釋放促炎信號。

隨后，他們又用H-151處理衰老的小鼠（20月齡以上），結果原本應該處于高位的衰老相關的免疫特征基因表達水平顯著降低；與此同時，小鼠腎臟中的炎性細胞聚集也減少了。編碼STING蛋白的基因敲除，也得到了一樣的結果。

此外，經H-151處理的衰老小鼠的肌力和耐力均有所改善，空間記憶和聯(lián)想記憶能力也顯著改善了。尸檢結果顯示，H-151的使用也降低了衰老小鼠大腦中免疫相關特征基因的水平。

總而言之，Ablasser團隊認為，這些結果證明，STING是外周組織和大腦衰老相關炎癥的重要驅動因素，在衰老的過程中，STING會導致機體衰弱和認知能力下降。

STING抑制劑可以改善很多衰老相關指標

在后面的研究里，Ablasser團隊將研究重點聚焦在大腦上，因為與其他組織器官相比，衰老相關神經炎癥的啟動有更多未解之謎。

他們注意到，正常情況下，隨著小鼠的衰老，小鼠海馬實質中的小膠質細胞是增多的。如果給老年小鼠使用H-151，就會有一系列的好處，例如會降低小膠質細胞的水平，減輕星形膠質細胞的免疫反應性，阻止海馬CA1區(qū)神經元的丟失，以及提高突觸活動水平等。敲除Sting1基因也有類似的效果。

STING抑制劑對中樞系統(tǒng)的好處

至于究竟是大腦中哪種細胞帶來的上述一系列反應，Ablasser團隊將矛頭指向了小膠質細胞。

從機制上來看，他們發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，在小鼠小膠質細胞的細胞質中，mtDNA水平會增加，但核基因組DNA水平沒有增加。正是mtDNA的釋放，導致監(jiān)視游離DNA的先天免疫通路cGAS-STING被激活，進而促發(fā)了炎癥反應。

機制示意圖

值得注意的是，Ablasser團隊還發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路的激活不僅會增強促炎通路，還會觸發(fā)其他非免疫程序，而且這些程序是衰老和許多神經退行性疾病所共享的。

因此，他們認為，除了自然衰老之外，小膠質細胞cGAS-STING通路的激活在神經退行性疾病中發(fā)揮著更廣泛的作用。

總的來說，Ablasser團隊的這項研究成果確定了cGAS-STING通路是衰老相關炎癥的重要驅動因素，明確了小膠質細胞cGAS-STING通路在衰老相關神經退行性病變中發(fā)揮的作用，并指出STING抑制劑有可能是神經退行性疾病的治療方案。

其實，早在今年年初，中國科學院昆明動物研究所曾健雄和美國南加州大學趙振團隊就發(fā)文稱，cGAS-STING通路參與了阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展，而STING抑制劑H-151可以顯著抑制阿爾茨海默病小鼠模型大腦中cGAS-STING通路的激活，并抑制阿爾茨海默病的病理進程[5]。

如此看來，靶向cGAS-STING這條通路真的有可能誕生治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病的藥物。不過，我們也要明白，從基礎研究到臨床應用還有很遠的距離。

參考文獻：

[1].Gulen MF, Samson N, Keller A, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. doi:10.1038/s41586-023-06373-1

[2].Eggen BJL. How the cGAS-STING system links inflammation and cognitive decline. Nature. 2023. doi:10.1038/d41586-023-02240-1

[3].Mathur V, Burai R, Vest RT, et al. Activation of the STING-Dependent Type I Interferon Response Reduces Microglial Reactivity and Neuroinflammation. Neuron. 2017;96(6):1290-1302.e6. doi:10.1016/j.neuron.2017.11.032

[4].Hou Y, Wei Y, Lautrup S, et al. NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease via cGAS-STING. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(37):e2011226118. doi:10.1073/pnas.2011226118

[5].Xie X, Ma G, Li X, Zhao J, Zhao Z, Zeng J. Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer's pathogenesis in 5×FAD mice. Nat Aging. 2023;3(2):202-212. doi:10.1038/s43587-022-00337-2

[6].Sliter DA, Martinez J, Hao L, et al. Parkin and PINK1 mitigate STING-induced inflammation. Nature. 2018;561(7722):258-262. doi:10.1038/s41586-018-0448-9

[7].Hinkle JT, Patel J, Panicker N, et al. STING mediates neurodegeneration and neuroinflammation in nigrostriatal α-synucleinopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(15):e2118819119. doi:10.1073/pnas.211881911