恩替卡韋是尿嘌呤核苷類似物，具有強大的抗乙肝病毒作用，于2005年3月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準用于乙肝的抗病毒治療，2006年2月進入我國市場。針對拉米夫定的普遍耐藥現(xiàn)象，當時是以“高屏障低耐藥”的概念推出。

恩替卡韋無腎毒性，不影響鈣磷代謝，無神經(jīng)肌肉和骨骼等藥物相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生，對有潛在腎功能不全或骨骼代謝疾病患者，恩替卡韋是良好選擇。

恩替卡韋屬妊娠C級藥，動物試驗提示對胚胎有致畸作用，孕婦不可用。恩替卡韋與拉米夫定存在交叉耐藥，但需同時出現(xiàn)3個位點的突變才會出現(xiàn)耐藥。對已有拉米夫定耐藥患者，在選擇恩替卡韋時應考慮到這一點。

在臨床前期的毒理研究中發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋會增加小鼠肺腺瘤的發(fā)生率。為進一步證明恩替卡韋的安全性，有關(guān)研發(fā)機構(gòu)曾于2007年開始開展了一項長達10年的前瞻性隨機多中心研究，即REALM研究。該研究遍及全球24個國家，對12,522例患者進行了系統(tǒng)、全面地觀察。結(jié)果表明，長期應用恩替卡韋并不增加非肝臟腫瘤的發(fā)生，安全性良好。

替諾福韋酯為腺嘌呤核苷類似物，于2011年1月被美國FDA批準用于慢性乙肝的抗病毒治療，2014年6月在我國上市，批準用于12歲以上的青少年和成年患者。

替諾福韋酯與恩替卡韋一樣耐藥性極低，除能有效抗乙肝病毒外，也是組成艾滋病雞尾酒療法的重要藥物之一。替諾福韋屬妊娠B級藥，臨床觀察和動物實驗未發(fā)現(xiàn)對胚胎有致畸作用，可用于備孕女性和孕婦。

替諾福韋抗病毒強度與恩替卡韋相當，且有研究認為替諾福韋比恩替卡韋能更有效地降低慢性乙肝發(fā)生肝癌的風險。

替諾福韋存在的主要問題是長期應用可能對腎臟和骨骼代謝產(chǎn)生不利影響，故不推薦用于有腎功能不全或潛在腎功能不全以及鈣磷代謝障礙的患者。藥物主要通過腎小球濾過和腎小管近端主動分泌清除，這可能是造成腎損傷的主因。

丙酚替諾福韋由美國吉利德科學公司研發(fā)，2016年11月被美國FDA批準上市，2019年5月作為原研藥被批準在我國上市。丙酚替諾福韋為替諾福韋酯的前體物質(zhì)，藥物更易通過肝細胞膜，在肝細胞內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶和組織蛋白酶A的作用下轉(zhuǎn)變成二磷酸替諾福韋而具有抗病毒活性。

研究表明，丙酚替諾福韋的各項藥代動力學指標均優(yōu)于替諾福韋，半衰期更長，血藥濃度更穩(wěn)定，用藥劑量更小，具有更好的靶向性，用量僅為替諾福韋的1/10就能發(fā)揮與替諾福韋相同的抗病毒活性。由于藥物暴露劑量小，從而大幅降低了藥物的不良反應。丙酚替諾福韋主要經(jīng)消化道排泄，不到1%的藥物經(jīng)腎臟排泄，因而腎毒性極小。丙酚替諾福韋對腎臟和骨骼的不良影響也顯著低于替諾福韋。

臨床實踐還表明，丙酚替諾福韋也可用于備孕女性和孕婦的抗病毒治療。

艾米替諾福韋是我國自主研發(fā)的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物，于2021年6月閃亮登場。艾米替諾福韋在肝細胞內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶和組織蛋白酶A的作用下代謝成活性產(chǎn)物二磷酸替諾福韋而具有更好的靶向性，與丙酚替諾福韋一樣，具有有效血藥濃度低，血藥濃度穩(wěn)定的特點。因藥物暴露劑量減少，從而顯著降低了藥物對腎臟的毒性作用和對骨骼代謝的不良影響，安全性良好，適用于有骨代謝疾病或有潛在腎病風險患者的抗病毒治療。

Ⅲ期臨床研究提示，艾米替諾福韋與替諾福韋的抗病毒療效相同；艾米替諾福韋同時具有改善肝功和肝纖維化的作用。另有研究提示，對其他核苷（酸）類藥物治療不應答的e抗原陽性、高病毒載量的乙肝患者換用艾米替諾福韋治療，24周和48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別達到63.33%和83.33%，證明艾米替諾福韋對經(jīng)治且效果不好的患者同樣具有良好的抗病毒作用。

口服抗乙肝病毒藥的這四大天王旗鼓相當，難分仲伯。相信隨著醫(yī)藥科學的進步，將來一定會有更多的抗乙肝病毒藥面市。但真正的王者一定是在臨床實踐的浴火涅槃中誕生，它必然經(jīng)受得住安全性和療效的雙重檢驗。誰能更好地達到臨床治愈、甚至完全治愈，且不良反應最小，它便是九五之尊，王中之王。