「王大夫，我這里有個高血糖的患者，能幫忙會診一下嗎？」腎內(nèi)科的住院醫(yī)師朱醫(yī)生向內(nèi)分泌科的王醫(yī)生「求救」。

這是個合并大量蛋白尿的膜性腎病患者，既往 2 型糖尿?。═2DM）病史 5 年，目前服用格列齊特緩釋片、阿卡波糖等藥物治療，糖化血紅蛋白達 8.5%。會診完畢，王醫(yī)生在現(xiàn)有降糖方案的基礎(chǔ)上，加用了一種叫達格列凈的藥物。

「患者血糖那么高，為什么不使用胰島素呢？」朱醫(yī)生很疑惑。在她的認知里，糖尿病患者血糖控制不好，就應該使用更強效的降糖藥物。

王醫(yī)生告訴她，T2DM 的管理理念不斷進階，已由「血糖控制為中心」邁向以「改善心腎結(jié)局為中心」?；颊呋加新阅I臟病（CKD），對于降糖方案制定的考量，需要從改善患者心腎結(jié)局出發(fā)優(yōu)先選擇具有心腎獲益證據(jù)的降糖藥物，而達格列凈屬于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i），降糖的同時能夠為患者帶來腎臟獲益。后續(xù)隨訪中，再根據(jù)血糖調(diào)整治療方案。

從「血糖控制為中心」到「改善心腎結(jié)局為中心」，這一轉(zhuǎn)變是如何實現(xiàn)的呢？

迷茫：糖尿病心腎并發(fā)癥防治手段有限

預防和延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是糖尿病治療的目標[1]，其中心腎并發(fā)癥較為常見。

英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其隨訪研究表明，對新診斷的 T2DM 患者嚴格控制血糖能夠有效預防糖尿病微血管病變并減緩已出現(xiàn)的微血管并發(fā)癥進程，且其心血管并發(fā)癥及死亡發(fā)生的風險也下降。以「降糖為中心」的糖尿病藥物治療策略由此確立[2-4]。

然而，在具有高心血管疾病風險的 T2DM 患者中使用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)降糖藥進行強化降糖，強化降糖組與標準治療組的心腦血管事件未見明顯減少，反而在 ACCORD 研究中，強化治療組有較高的總體和心血管死亡率[5-7]。

與此同時，糖尿病相關(guān) CKD 住院率已超過腎小球腎炎相關(guān) CKD，成為我國慢性腎病的首位住院病因[8]，治療負擔沉重，其防治手段存在局限性，如對不伴高血壓但尿白蛋白/尿肌酐（UACR）≥ 30 mg/g 的糖尿病患者，無證據(jù)顯示腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）可減少主要腎臟終點事件（如終末期腎病），RASi 亦不能作為糖尿病腎病的一級預防[9]。

可以說，T2DM 相關(guān)心腎并發(fā)癥的防治面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。

明晰：改善心腎結(jié)局，SGLT2i 推動 T2DM 管理變革

T2DM 的心腎并發(fā)癥管理何去何從？這一疑問還未得到答案，降糖藥物的心血管安全性又被推上風口浪尖——這主要由 2007 年 Nissen 薈萃分析發(fā)現(xiàn)羅格列酮較安慰劑顯著增加心肌梗死風險所引發(fā)[10]。

2008 年開始，美國食品藥品管理局（FDA）要求對所有新上市的糖尿病治療藥物進行心血管安全性評估[11]。這一原本出于安全性考慮的舉措無意中拉開了 T2DM 管理變革的序幕[12]。

近 10 余年間，SGLT2i 的心血管結(jié)局試驗（CVOT）除證實其心血管安全性外，還顯示對心、腎等器官有保護作用[12-13]。

以國內(nèi)首個上市的 SGLT2i 達格列凈的為例，其 DECLARE-TIMI 58 研究以及 DAPA-HF、DAPA-CKD 均證實達格列凈對于 T2DM 患者具有確切的心腎獲益。

DECLARE-TIMI 58 研究[14]：

研究納入來自 33 個國家的 17 160 名具有多種心血管危險因素或已確診心血管疾病的 T2DM 患者，隨機給予達格列凈或安慰劑治療，中位隨訪 4.2 年，結(jié)果顯示，達格列凈達到 3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）非劣于安慰劑的主要終點，與安慰劑相比顯著降低心力衰竭住院或心血管死亡復合終點高達 17%（4.9% vs. 5.8%；HR 0.83［95% CI：0.73～0.95］，P = 0.005）。

DAPA-HF 研究[15]：

研究納入 4 744 名已確診的射血分數(shù)降低的心力衰竭患者（左心室射血分數(shù) ≤ 40%），在標準療法基礎(chǔ)上加用達格列凈（10 mg/d）對比安慰劑，中位隨訪 18.2 個月，結(jié)果表明，無論是否合并 T2DM，達格列凈可顯著降低上述人群心血管死亡或心力衰竭惡化（住院或需緊急靜脈治療）風險達 26%（HR，0.74；95% CI：0.65～0.85，P < 0.001)。

DAPA-CKD 研究[16-18]：

研究納入 4 304 例 CKD 患者（估算腎小球濾過率 25～75 ml/min/1.73m²，UACR 200～5 000 mg/g），在標準治療基礎(chǔ)上加用達格列凈或安慰劑，中位隨訪 2.4 年，結(jié)果表明，達格列凈顯著降低 CKD 患者腎臟硬終點風險 39%（HR 0.61，95% Cl：0.51～0.72，P < 0.001），且無論是否伴有 T2DM，患者獲益趨勢保持一致。另外，達格列凈降低 UACR 達 29.3%，延緩進展至終末期腎病約 6.6 年。

探索：SGLT2i 的心腎獲益機制

從機制上看，SGLT2i 的心腎獲益獨立于降糖之外[19]，主要包括間接機制和直接機制。

間接機制：

對多種危險因素（包括血壓、血脂、體重和血尿酸）的改善[20-21]。

直接機制：

心臟獲益主要通過降低心臟前后負荷、優(yōu)化心臟能量代謝、抑制心臟異常重構(gòu)等實現(xiàn)，而腎臟獲益主要涉及降低腎小球壓力、保護腎臟免受缺氧損傷及抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)等機制（圖 1）[22]。此外，腎臟與心臟之間存在雙向病理生理作用，SGLT2i 可通過改善 T2DM 患者的血流動力學參數(shù)等多角度來同時發(fā)揮心腎保護作用[22]。

圖 1 SGLT2i 的心血管及腎臟保護機制[22]

總結(jié)

在以「血糖控制為中心」的時代，嚴格控糖改善心血管結(jié)局作用有限，糖尿病相關(guān) CKD 的防治也較為困難，這都使得糖尿病管理面臨嚴峻挑戰(zhàn)。多個 SGLT2i 的心血管結(jié)局試驗（CVOT）除證實其心血管安全性外，還顯示對心、腎等器官有保護作用，最終推動 T2DM 的管理理念邁向以「改善心腎結(jié)局為中心」。

今天分享的內(nèi)容大家都了解了嗎?通過下面的小調(diào)研測試一下吧～

內(nèi)容策劃：彭三妹

內(nèi)容審核：龍瑞瑾

參考文獻

[1]. American Diabetes Association. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023[J]. Diabetes Care, 2023, 46(Suppl 1):S49-S67.

[2]. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [J]. Lancet, 1998, 352(9131):837-853.

[3]. UKPDS Group. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS 80)[J]. N Engl J Med, 2008, 359: 1577-89.

[4]. 紀立農(nóng). 大變革——基于心血管保護的糖尿病藥物治療模式展望[J]. 中國糖尿病雜志, 2017, 25(11):961-969.

[5]. Patel A, MaeMbaon S, Chalmers J, et al. The ADVANCE collaboartive gorup. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-72.

[6]. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. The action to control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.

[7]. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139.

[8]. Yang C, Wang H, Zhao X, et al. CKD in China: Evolving Spectrum and Public Health Implications[J]. Am J Kidney Dis, 2020, 76(2):258-264.

[9]. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）[J]. 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4):315-408.

[10]. Nissen　SE, Wolski　K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. N Engl J Med, 2007, 356(24): 2457-71.

[11]. 洪天配, 焦凱, 李全民,等. 2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應用專家共識[J]. 中國糖尿病雜志, 2017, 25(６):481-492.

[12]. 顧天偉, 朱大龍. 從2型糖尿病治療理念的更新看胰高糖素樣肽?1受體激動劑在中國指南中的地位變遷[J]. 中華糖尿病雜志, 2022, 14(11): 1128-1135.

[13]. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會, 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識 [J] . 中華糖尿病雜志, 2020, 12 (06): 369-38.

[14]. Wiviott, I. Raz, Bonaca, O. Mosenzon, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2019，380(4):347-357.

[15]. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2019, 381(21):1995-2008.

[16]. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med, 2020, 383(15):1436-1446.

[17]. 58th ERA-EDTA Congress 2021-Abstract Supplement-FC063-Dapagliflozin decreases albuminuria in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: Insights from the DAPA-CKD trial.

[18]. Phil McEwan, et al. Eestimating the Impact of Delayed Disease Progression and Cardiovascular Event Incidence Associated with Dapagliflozin Based on the Results of DAPA. Presented at AMCP 2021, Virtual meeting, 12 April 2021 –16 April 2021.

[19]. 深圳灣糖尿病聯(lián)盟. 基層醫(yī)療機構(gòu)在2型糖尿病患者中使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑：特區(qū)專家立場與建議[J]. 中國醫(yī)師雜志, 2022, 24(8) : 1153-1159.

[20]. 慶娟, 和麗麗, 馬賽, 等. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑對心血管的保護作用[J] . 中華內(nèi)科雜志, 2021, 60(1) : 75-79.

[21]. 王燕磊, 肖建中. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑的腎臟保護循證證據(jù)與潛在機制[J] . 中華糖尿病雜志, 2021, 13(10) : 1008-1012.

[22]. 劉靜, 肖新華. 在“以患者為中心”治療理念新思考下探討鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑的治療地位[J] . 中華糖尿病雜志, 2022, 14(9) : 987-992.