說起β淀粉樣蛋白，最近可謂是好消息連連，先是備受期待的Lecanemab（BAN2401）轉(zhuǎn)為正式獲批，然后就接著Donanemab的精彩3期臨床研究結果，或許年底之前，我們就又能擁有第三款基于Aβ的阿爾茨海默病（AD）新藥了。

如此繁榮景象，和幾年前時不時就跳出一個新聞宣布新藥開發(fā)失敗真不可同日而語。

當然，這也不是說從此以后Aβ藥物就前途一片光明，關于Aβ在AD病理中的作用，我們還有很多的不了解，Aβ藥物研究此前存在的問題今后也依然不會消失，徹底搞清上下游機制，才是解決難題的關鍵點。

近期，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院宋偉宏團隊在《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療（STTT）》雜志發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)性地討論了基于Aβ的AD療法所面臨的挑戰(zhàn)，文內(nèi)還捋順了過去30年來淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的演變，非常值得一讀。文章的通訊作者為宋偉宏教授和張韻副教授。

1984年，Glenner和Wong發(fā)現(xiàn)Aβ是AD病理表現(xiàn)中淀粉樣斑塊的核心組分，自此，Aβ就站在了AD研究舞臺的最中央，認為Aβ為AD進展最主要驅(qū)動力的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說也成為了AD發(fā)病機制最受認可的理論。

首先讓我們來回顧一下Aβ到底是怎么回事吧。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）裂解而成。在正常情況下，APP通過非淀粉樣蛋白生成途徑完成一系列切割，但是在AD中，該過程更傾向于通過淀粉樣蛋白生成途徑進行，詳細過程可以參考下圖，其中關鍵的兩個酶是BACE1和γ分泌酶。

Aβ的生成過程

有豐富的遺傳學證據(jù)支持，Aβ就是AD中的那個大魔王。

唐氏綜合征（DS）患者由于3條21號染色體而具有額外的APP基因，他們會表現(xiàn)出典型的AD神經(jīng)病理學，包括淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結；APP、早老素1/2（PSEN1/2）基因的突變會增加Aβ的產(chǎn)生，從而提升Aβ42/Aβ40、促進斑塊形成，它們也是常染色體顯性遺傳早發(fā)性家族性AD（FAD）的病因；冰島人群中發(fā)現(xiàn)的APP突變減少了Aβ的產(chǎn)生，因此具有對AD的保護作用；遲發(fā)性散發(fā)性AD（SAD）的諸多風險因素被認為與Aβ形成和清除有關……

不論怎么看，Aβ在AD進展中都有著至關重要的作用。

1992年，Hardy和Higgins提出了淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，假設大腦中的Aβ沉積是AD發(fā)病的起點，導致隨后的tau纏結、神經(jīng)元丟失/功能障礙以及認知下降。這一假說在隨后的漫長年月中不斷得到新的證據(jù)補充，并成為AD病理研究的中流砥柱。

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的里程碑事件

黃框：主要研究成果；藍框：Aβ毒理研究；綠框：診斷應用；橙框：重要的AD抗Aβ療法

隨著新證據(jù)的不斷出現(xiàn)，我們對“究竟到底什么在毒害神經(jīng)元”這一問題的認知改變是最大的。

Aβ以可溶性單體形式分泌，單體隨后經(jīng)過一系列復雜的交聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)楣丫垠w、原纖維等聚集體，并最終形成斑塊。起初，研究重點都關注于大的不溶性Aβ原纖維，但近年來的研究結果顯示，Aβ低聚物才是真的“毒辣”。

Aβ沉積過程及生理學效應

Aβ寡聚體的負面影響頗多，它能直接與細胞膜的脂質(zhì)和膽固醇成分相互作用，形成通道破壞膜完整性和通透性，導致神經(jīng)元死亡，同時，富含膽固醇的脂筏為Aβ合成提供了理想環(huán)境并促進了Aβ與膜的相互作用。

Aβ寡聚體還會改變突觸的形態(tài)和密度，導致突觸可塑性受損，這是AD早期的關鍵病理表現(xiàn)，也與患者認知下降密切相關。值得注意的是，這一過程中tau蛋白似乎也有角色，多項研究顯示，缺失tau蛋白可防止Aβ誘導的神經(jīng)元功能障礙。

Aβ與tau之間的關系相輔相成，Aβ可通過CDK5、GSK3等加速tau蛋白過度磷酸化，還影響tau的聚集和纏結形成；另一方面，tau蛋白的毒性狀態(tài)也影響Aβ的產(chǎn)生，敲除APP/PS1小鼠中的tau基因能夠抑制APP的淀粉樣蛋白生成途徑和Aβ產(chǎn)生。

除此之外，Aβ寡聚體在誘發(fā)神經(jīng)炎癥、誘導線粒體功能障礙和氧化應激、改變神經(jīng)化學系統(tǒng)、損害大腦網(wǎng)絡等方面都有影響。

一直以來，AD都面臨著缺少有效治療的困境。在aducanumab出現(xiàn)之前，AD僅有5種療法，都只針對AD癥狀進行緩解，無法真正改變疾病進程。

在AD新藥研發(fā)賽道中，Aβ是備受關注的靶點。根據(jù)ALZFORUM統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，截至2023年3月，共有298種新療法在研，其中76種以Aβ為靶點，按機制可大致分為四類：①減少Aβ形成，②增加Aβ降解和清除，③中和可溶性Aβ寡聚體，④直接抑制Aβ聚集。

目前，aducanumab和lecanemab拿到FDA的通行證，在此之前已有38種藥物因無效或毒副作用中止開發(fā)。

BACE1抑制劑和γ分泌酶抑制劑在很早就走進了死胡同。BACE1與許多其他天冬氨酸蛋白酶結構相似，且活性位點的尺寸相對較大，很難被小分子精準靶向，所有BACE1抑制劑已經(jīng)宣布停止研發(fā)。類似的，γ分泌酶抑制劑也因為嚴重的副作用終止了臨床研究。

比起小分子藥物，免疫療法更被看好。主動免疫例如ALZ-101、ACI-24、ABvac、UB-311等AD疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段，其中UB-311在2022年3月進入了FDA的快速通道。

前文提及的aducanumab和lecanemab則屬于被動免疫，除了這兩種之外，還有gantenerumab、crenezumab、donanemab、solanezumab進入臨床階段。但同類藥不同命，A和L已獲批，D眼看也在獲批路上，G/C/S卻效果不佳難以繼續(xù)了。

由此可見，抗Aβ療法的研發(fā)成功率屬實不高。阻礙之一就是，雖然Aβ寡聚體有細胞毒性，但是生理水平的可溶Aβ也有它固有的生物學功能，包括增強長時程增強（LTP）、刺激神經(jīng)元分化、提高大腦修復損傷、抑制氧化應激、抗菌、抗腫瘤等。在治療時，必須考慮到這些功能——理想狀態(tài)下，應當更精確地靶向有毒的原纖維和低聚物，保留正常水平的Aβ單體。

Aβ的生理功能

同時，我們在基礎研究和臨床研究上也有欠缺。

AD是一種復雜的疾病，受遺傳、生活方式和環(huán)境因素多方面影響，雖然我們現(xiàn)在已經(jīng)有了一些轉(zhuǎn)基因動物模型，但它們并不能真正地反應遲發(fā)性AD的發(fā)展，一個例子就是，小鼠模型尚未復現(xiàn)AD患者中存在的廣泛神經(jīng)元丟失現(xiàn)象。

臨床方面，Aβ沉積時間實際上非常早，可能早于癥狀出現(xiàn)數(shù)十年，這就為尋找真正的治療窗口帶來了很大的困難。找到合適的生物標志物來鑒別出AD的早期階段對于治療至關重要。

綜述中也討論了未來Aβ療法前行的方向。

研究者認為，考慮到AD復雜的疾病表現(xiàn)，同時開展針對多種病理的聯(lián)合療法，應當能夠更好地應對病理級聯(lián)反應。而基于機制的療法在無癥狀階段啟動能夠取得更好的效果。

此外，源自人類多能干細胞的3D腦類器官的發(fā)展，為更好地模擬神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新方法。目前已經(jīng)有了三種AD表型的腦類器官：以激動劑誘導Aβ42產(chǎn)生；使用家族性AD患者的誘導多能干細胞制作類器官；將患者來源的誘導多能干細胞中AOPE3轉(zhuǎn)化為APOE4制作散發(fā)性AD腦類器官。問題在于，當前的腦類器官培養(yǎng)時間還限制在6個月之內(nèi)，或許很難發(fā)展到“衰老”階段，制作有血管系統(tǒng)的腦類器官應該可以解決這個問題。

用于早期篩查的有效生物標志物也是必須的，近期也有新研究發(fā)現(xiàn)了有力的新標志物，或許能夠改變當前的診斷框架。