對(duì)癌癥的討論經(jīng)常會(huì)強(qiáng)調(diào)通過改變細(xì)胞蛋白質(zhì)的正常功能來驅(qū)動(dòng)疾病的遺傳突變，比如KRAS，其在正常情況下會(huì)扮演細(xì)胞增殖的開關(guān)，但該基因的突變（常見于肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等）通常會(huì)導(dǎo)致開關(guān)處于開啟狀態(tài)。然而，突變或許僅僅只是故事的一半，這些遺傳突變和外部因素（比如導(dǎo)致炎癥的組織損傷）之間的相互作用會(huì)以一種促進(jìn)癌癥出現(xiàn)和失控生長的方式來重塑細(xì)胞的身份和局部環(huán)境。

在胰腺癌中，這些改變開始會(huì)快速發(fā)生，即在組織損傷后的24至48小時(shí)內(nèi)，其發(fā)生是可預(yù)測的，而且其會(huì)明顯擴(kuò)張某些細(xì)胞與附近細(xì)胞交流和相互作用的能力。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis”的研究報(bào)告中，來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究將復(fù)雜的遺傳工程化小鼠模型與先進(jìn)的計(jì)算方法相結(jié)合，成功地繪制出了導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC，pancreatic ductal adenocarcinoma）發(fā)生的最早期的細(xì)胞狀態(tài)，胰腺導(dǎo)管腺癌是一種最常見的胰腺癌類型。

盡管近年來胰腺癌患者的5年生存率一直在逐步上升，但根據(jù)胰腺癌行動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（Pancreatic Cancer Action Network）數(shù)據(jù)顯示，目前胰腺癌患者的生存率也僅為12%，該疾病通常直到患者癌癥晚期才會(huì)被發(fā)現(xiàn)，而且部分病例的發(fā)現(xiàn)還得益于科學(xué)家們?cè)谥委熎渌愋桶┌Y上的進(jìn)展，因此，目前胰腺癌仍然是全球人群第三大癌癥相關(guān)死亡的主要原因。這項(xiàng)研究旨在闡明誘發(fā)胰腺癌的難以研究的早期細(xì)胞事件，而且還有望幫助科學(xué)家們找到在疾病早期進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)的潛在機(jī)會(huì)。

細(xì)胞擺脫其原始身份并適應(yīng)環(huán)境的能力稱之為可塑性（plasticity），而且這種可塑性會(huì)被炎癥所增強(qiáng)，研究者表示，這些癌變前細(xì)胞能獲得發(fā)送和接收遠(yuǎn)多于正常細(xì)胞的信號(hào)的能力，而且這或許并不是隨機(jī)發(fā)生的，而是具有一定結(jié)構(gòu)性的，當(dāng)在不同的小鼠機(jī)體中進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)時(shí)，研究人員就能觀察到相同的模式一次又一次地出現(xiàn)。為了研究表達(dá)突變版本的KRAS細(xì)胞的可塑性的起源和影響，研究人員利用一種遺傳工程化的小鼠模型進(jìn)行研究，對(duì)其正常、炎癥、癌變前和惡性腫瘤組織進(jìn)行單細(xì)胞分析，旨在準(zhǔn)確重現(xiàn)人類胰腺癌發(fā)生的方方面面，包括從其最開始發(fā)生到最后癌癥轉(zhuǎn)移等。

這些模型或許就能促使研究人員捕捉到胰腺上皮細(xì)胞從健康狀態(tài)向惡性狀態(tài)進(jìn)展時(shí)所發(fā)生的最早變化，這種單細(xì)胞分析也能促使研究人員有效區(qū)分每個(gè)進(jìn)展階段胰腺癌內(nèi)部單一細(xì)胞亞群的特征，以及其之間的相互作用是如何驅(qū)動(dòng)胰腺癌進(jìn)展的。這個(gè)項(xiàng)目需要大量的計(jì)算創(chuàng)新，而這均是由Cassandra來主導(dǎo)的，研究人員必須開發(fā)出一系列方法來回答那些通常并不會(huì)被問及的關(guān)于可塑性、細(xì)胞間交流溝通和腫瘤進(jìn)展的相關(guān)問題。

細(xì)胞間交流的擴(kuò)張或會(huì)驅(qū)動(dòng)胰腺癌的早期發(fā)生和發(fā)展。

圖片來源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add5327

比如，研究人員發(fā)明了一種新型分類分?jǐn)?shù)體系來衡量細(xì)胞的可塑性，他們發(fā)現(xiàn)，增加可塑性或會(huì)增強(qiáng)與細(xì)胞交流溝通相關(guān)基因的表達(dá)，比如那些編碼配體和受體的基因；基本上，這些就是能促使細(xì)胞發(fā)送和接收來自環(huán)境以及其它細(xì)胞的信號(hào)的特殊基因，這或許也能促使細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞無法產(chǎn)生反應(yīng)的信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，同時(shí)其與免疫細(xì)胞之間交流溝通的能力也得到了加強(qiáng)，因此，這些細(xì)胞周圍的免疫系統(tǒng)就會(huì)開始發(fā)生改變。此外，研究人員還能確定，其中一些相當(dāng)罕見的亞群細(xì)胞或許會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕耐ㄐ艠屑~，并驅(qū)動(dòng)特殊的反饋回路，從而促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展。

Alonso-Curbelo博士表示，這項(xiàng)研究是實(shí)驗(yàn)科學(xué)和計(jì)算科學(xué)之間真正的合作，計(jì)算模型通過后續(xù)實(shí)驗(yàn)也得到了驗(yàn)證，比如，成像研究表明，計(jì)算方法所提及的相互交流的細(xì)胞群體或許就會(huì)在組織中彼此之間明顯靠近；通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，研究人員就能闡明這種相互交談或許會(huì)驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)展。此外，研究人員還開發(fā)了新型小鼠模型來特異性地阻斷與腫瘤可塑性相關(guān)的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些分析結(jié)果表明，這些擴(kuò)張的通訊網(wǎng)絡(luò)會(huì)在小鼠機(jī)體中指導(dǎo)胰腺腫瘤的形成。

作為一個(gè)整體，研究人員還深入揭示了攜帶KRAS基因突變拷貝的細(xì)胞如何獲得可塑性并在受到炎癥影響時(shí)驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)展。最后研究者表示，本文研究提供了一條路線圖，其或能幫助開發(fā)新型策略，在胰腺癌進(jìn)展到無法治愈的階段前來檢測甚至預(yù)防胰腺腫瘤的形成；同時(shí)，理解細(xì)胞間交流溝通網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)胰腺癌發(fā)生的機(jī)制也有望幫助開發(fā)新型策略，從而早期阻斷或減緩癌癥甚至更晚期疾病的進(jìn)展。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

CASSANDRA BURDZIAK,DIRENA ALONSO-CURBELO,THOMAS WALLE, et al. Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis, Science (2023). DOI: 10.1126/science.add5327