2023年5月23日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在 PLOS Biology 期刊上發(fā)表了一篇題為' Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging '的研究論文[3]。

正常空氣中氧氣水平約為21%，研究人員將4周年齡的小鼠氧氣水平限制為11%（約為海拔5000米高的氧氣水平），與正常氧氣水平下的小鼠相比，限制氧氣的小鼠壽命延長50%，并且延遲了與衰老相關(guān)的神經(jīng)衰弱發(fā)生。這是首次證明“氧氣限制”可以延長哺乳動物衰老模型壽命的研究。

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正常小鼠的壽命約為兩歲，該研究使用了加速衰老的Ercc1Δ/-小鼠模型，Ercc1Δ/-小鼠出生時沒有明顯的發(fā)育缺陷，但在5周后開始出現(xiàn)咬合運動缺陷，在平均16周大時會死于與年齡相關(guān)的疾病。研究人員在Ercc1Δ/-小鼠4周齡斷奶時開始進行缺氧治療（將小鼠轉(zhuǎn)移到常壓室中，通過用氮氣稀釋空氣來獲得11%的氧氣）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從缺氧介入開始，它們的壽命就得到了全線延長，且不存在明顯的性別差異，無論是雄性還是雌性小鼠壽命都顯著延長。

• 持續(xù)缺氧使小鼠的中位壽命延長了50%,最大壽命從25.6周延長到31.4周。

• 雄鼠（中位數(shù)：23.6周對14.7周，最大值：30.3周對20.7周）

• 雌鼠（中位數(shù)：25.0周對16.2周，最大值31.4周對25.6周）

鑒于飲食限制是延長Ercc1Δ/-小鼠壽命和健康壽命的唯一最有效干預(yù)措施[4]，研究人員進一步探索食物攝入是否受到缺氧的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在生命的第8周至第12周之間連續(xù)14天測量每日食物攝入量，處于缺氧狀態(tài)的Ercc1Δ/-小鼠實際上比處于正常缺氧狀態(tài)的小鼠消耗了更多食物。

隨著壽命的延長，我們還觀察到缺氧條件下Ercc1Δ/-小鼠的運動功能有所改善。在16周齡時，維持在常氧狀態(tài)下的Ercc1Δ/-小鼠基本上處于衰弱狀態(tài)，而那些維持在缺氧狀態(tài)下的小鼠在衰老過程中表現(xiàn)出的虛弱情況得到了極大的改善，運動能力也大幅提升，神經(jīng)功能的減退得到緩解。

在觀察到缺氧顯著延長了Ercc1Δ/-小鼠的壽命并延遲了神經(jīng)衰弱后，研究人員進一步探索這種治療效果的潛在機制。盡管維持在缺氧狀態(tài)的Ercc1Δ/-小鼠在大約4個月大時比維持在正常缺氧狀態(tài)的小鼠明顯更強壯，但研究人員沒有觀察到這種差異反映在小腦轉(zhuǎn)錄組中，也沒有觀察到外周組織DNA損傷和衰老的經(jīng)典標(biāo)志物中。

最后，研究人員考慮了Ercc1Δ/-小鼠的大腦是否表現(xiàn)出線粒體穩(wěn)態(tài)的擾動，如果存在這種擾動，缺氧可能會減輕這種擾動。之前的工作已經(jīng)表明，慢性持續(xù)缺氧的治療益處，特別是在線粒體疾病模型中。因此，研究人員對15至19周齡小鼠前腦的整個16.6 kb mtDNA分子進行了測序，并評估了單核苷酸變異（SNV）的存在。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ercc1Δ/-突變和缺氧都沒有導(dǎo)致SNV積累增加；在所有組中，我們沒有觀察到具有異質(zhì)性大于2%的SNV的小鼠。與這一發(fā)現(xiàn)一致的是，在Ercc1Δ/-小鼠大腦中，13個線粒體編碼的mt-mRNA（圖D）、核編碼的電子傳輸鏈（ETC）基因（圖D）或ETC蛋白（圖E）的差異表達模式不一致。

綜上，低氧環(huán)境可以將小鼠模型壽命延長50%，并延遲了小鼠神經(jīng)衰弱的發(fā)生。

這是第一項證明“氧氣限制”（類似于“飲食限制”）可以延長哺乳動物衰老模型壽命的研究。與所有衰老模型一樣，該模型的發(fā)現(xiàn)是否以及在多大程度上推廣到野生型衰老還有待觀察。

此外，具體的分子機制在研究中并沒有被找到。未來的一個重要目標(biāo)是確定慢性持續(xù)缺氧延長該模型壽命的機制，以及該機制與已知參與衰老的途徑重疊的程度。

總之，該研究將“氧氣限制”作為一種潛在的衰老干預(yù)措施，推動了對潛在機制的探索和對其他哺乳動物模型的推廣。