肺真菌病是最常見的深部真菌病。近年來由于廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植的開展,以及免疫缺陷病如艾滋病的增多等,肺真菌病有增多的趨勢。

      真菌多在土壤中生長,孢子飛揚(yáng)于空氣中，被吸人到肺部可引起肺真菌病(外源性)。有些真菌為寄生菌,當(dāng)機(jī)體免疫力下降時可引起感染。體內(nèi)其他部位真菌感染亦可經(jīng)淋巴或血液到肺部,為繼發(fā)性肺真菌病。

      病理改變有過敏、化膿性炎癥或形成慢性肉芽腫。X線影像表現(xiàn)無特征性,可為支氣管肺炎.大葉性肺炎、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié),乃至腫塊狀陰影和空洞。由于肺真菌病臨床表現(xiàn)無特異性，診斷時必須綜合考慮宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)資料,病理學(xué)診斷仍是肺真菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。

      (一)肺念珠菌病

      肺念珠菌病又稱支氣管肺念珠菌病，是由白念珠菌或其他念珠菌所引起的急性、亞急性或慢性下呼吸道真菌病。念珠菌有黏附黏膜組織的特性,其中白念珠菌對組織的黏附力尤強(qiáng),故其致病力較其他念珠菌更強(qiáng)。念珠菌被吞噬后,在巨噬細(xì)胞內(nèi)仍可長出芽管,穿破細(xì)胞膜并損傷巨噬細(xì)胞。念珠菌尚可產(chǎn)生致病性強(qiáng)的水溶性毒素,引起休克。近年非白念珠菌(如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等)感染有升高的趨勢,可能與抗真菌藥廣泛應(yīng)用有關(guān)。

      肺念珠菌病臨床可分為兩種類型,亦是病程發(fā)展中的兩個階段。

      1.支氣管炎型   表現(xiàn)為陣發(fā)性刺激性咳嗽,咳多量似白泡沫塑料狀稀痰,偶帶血絲,隨病情進(jìn)展,痰稠如糨糊狀。憋喘、氣短，尤以夜間為甚。乏力、盜汗,多無發(fā)熱。X線影像僅示兩肺中下野紋理增粗。

      2.肺炎型    表現(xiàn)為畏寒、高熱,咳白色泡沫黏痰，有酵臭味,痰或呈膠凍狀,有時咯血,臨床酷似急性細(xì)菌性肺炎。胸部x線檢查顯示雙下肺紋理增多,有纖維條索影,伴散在的大小不等、形狀不-的結(jié)節(jié)狀陰影，呈支氣管肺炎表現(xiàn);或融合的均勻大片浸潤，自肺門向周邊擴(kuò)展,可形成空洞。多為雙肺或多肺葉病變,但肺尖較少受累。偶可并發(fā)胸膜炎。

      診斷肺念珠菌病,要求合格的痰或支氣管分泌物標(biāo)本2次顯微鏡檢酵母假菌絲或菌絲陽性以及真菌培養(yǎng)有念珠菌生長且兩次培養(yǎng)為同一菌種(血行播散者除外)。另外，血清1 ,3-β-D-葡I聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性。但確診仍需組織病理學(xué)的依據(jù)。

      輕癥患者在消除誘因后,病情常能逐漸好轉(zhuǎn),病情嚴(yán)重者則應(yīng)及時應(yīng)用抗真菌藥物。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均有效果。氟康唑每日200mg,首劑加倍,病情重者可用400mg/d,甚或更高劑量,6 ~ 12mg/(kg.d)。兩性霉素B亦可用于重癥病例,0.5 ~ 1.0mg/(kg . d) ,但毒性反應(yīng)較大。棘白菌素類抗真菌藥如卡泊芬凈、米卡芬凈等對念珠菌也有效。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的狀態(tài)和真菌藥敏結(jié)果選用。

      (二)肺曲霉病

      肺曲霉病可由多種曲霉引起,煙曲霉為主要致病原。該霉常定植在上呼吸道,患者免疫力的高低對臨床曲霉病的類型有明顯的影響,如免疫力正常,可發(fā)生變應(yīng)性支氣管肺曲霉病和曲霉相關(guān)的過敏性肺炎，免疫力極度低下時，可致侵襲性肺曲霉病。曲霉屬廣泛存在于自然界,空氣中到處有其孢子,在秋冬及陰雨季節(jié),儲藏的谷草發(fā)熱霉變時更多。吸入曲霉孢子不一定致病,如大量吸人可能引起急性氣管-支氣管炎或肺炎。曲霉的內(nèi)毒素使組織壞死,病灶可為浸潤性實變、空洞、支氣管炎或粟粒狀彌漫性病變。

      肺曲霉病的確診有賴于組織培養(yǎng)(病變器官活檢標(biāo)本)及組織病理學(xué)檢查,鏡檢可見銳角分支分隔無色素沉著的菌絲,直徑約2 ~ 4μm;無菌組織或體液培養(yǎng)有曲霉屬生長。如呼吸道標(biāo)本(痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管毛刷)鏡檢真菌成分顯示為霉或培養(yǎng)陽性,或肺、腦、鼻竇CT或X線檢查有特征性改變,患者為免疫抑制宿主應(yīng)懷疑曲霉病。免疫抑制宿主侵襲性肺曲霉病其支氣管肺泡灌洗液涂片、培養(yǎng)和(或)抗原測定有很好的特異性和陽性預(yù)測值。用曲霉浸出液作抗原皮試，變應(yīng)性患者有速發(fā)型反應(yīng),表明有IgE抗體存在;對曲霉過敏者血清IgE可明顯升高。血、尿、腦脊液及肺泡灌洗液曲霉半乳甘露聚糖測定(GM試驗)和PCR測定血中曲霉DNA對本病診斷亦有幫助,動態(tài)觀察其變化對診斷更有價值。

      臨床上肺曲霉病可分五種類型:

          1.侵襲性肺曲霉病    是最常 見的類型,肺組織破壞嚴(yán)重，治療困難,病死率高。侵襲性肺曲霉病多為局限性肉芽腫或廣泛化膿性肺炎，伴膿腫形成。病灶呈急性凝固性壞死,伴壞死性血管炎、血栓及霉栓,甚至累及胸膜。癥狀以干咳、胸痛常見,部分患者有咯血,病變廣泛時出現(xiàn)氣急和呼吸困難,甚至呼吸衰竭。影像學(xué)特征性表現(xiàn)為X線胸片示以胸膜為基底的多發(fā)的楔形、結(jié)節(jié)、腫塊陰影或空洞;有些患者典型的胸部CT表現(xiàn)早期為暈輪征(halosign),即肺結(jié)節(jié)影(水腫或出血)周圍環(huán)繞有低密度影(缺血),后期為新月體征(crescentsign)。部分患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征。

      2.氣管支氣管曲霉病     病變主要 局限于大氣道,支氣管鏡檢查可見氣道壁假膜潰瘍結(jié)節(jié)等。常見癥狀為頻繁咳嗽胸痛、發(fā)熱和咯血。本病需經(jīng)支氣管鏡確診。

     3.慢性壞死性肺曲霉病(CNPA)亦稱半 侵襲性(semi-invasive)肺曲霉病,曲霉直接侵襲肺實質(zhì),是一-種亞急性或非血管侵襲性病變?；颊弑憩F(xiàn)為肺部空洞性病變，長期呼吸道癥狀和血清抗曲霉屬抗體陽性。未治療患者1年生存率僅50%。

      4.曲霉腫   又 稱曲菌球,常繼發(fā)于支氣管囊腫、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫和肺結(jié)核空洞。系曲霉在慢性肺部疾病原有的空腔內(nèi)繁殖、蓄積，與纖維蛋白、黏液及細(xì)胞碎屑凝聚成曲霉腫。曲霉腫一般不侵犯組織,但可發(fā)展成侵襲性肺曲霉病。可有刺激性咳嗽,常反復(fù)略血,甚至發(fā)生威脅生命的大咯血。因為曲霉腫和支氣管多不相通,故痰量不多,痰中亦難以發(fā)現(xiàn)曲霉。X線胸片或CT片顯示在原有的慢性空洞內(nèi)有--團(tuán)球影,可隨體位改變而在空腔內(nèi)移動。

      5.變應(yīng)性支氣管肺曲霉病( ABPA)     多 由煙曲霉引起的氣道高反應(yīng)性疾病。對曲霉過敏者吸人大量孢子后,阻塞小支氣管,引起短暫的肺不張和喘息的發(fā)作，亦可引起肺部反復(fù)游走性浸潤。患者喘息、畏寒、發(fā)熱、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黃色膿痰,偶帶血。痰中有大量嗜酸粒細(xì)胞及曲霉絲,煙曲霉培養(yǎng)陽性。哮喘發(fā)作為其突出的臨床表現(xiàn),一般解痙平喘藥難以奏效。外周血嗜酸粒細(xì)胞增多,血清IgE>1000IU/ml,曲霉速發(fā)性皮膚反應(yīng)陽性,血清煙曲霉IgG抗體陽性,血清曲霉特異性IgE陽性。胸片或CT顯示中央性支氣管擴(kuò)張(肺野內(nèi)側(cè)2/3的支氣管)和一過性肺浸潤,表現(xiàn)為上葉一過性實變或不張,磨玻璃陰影伴馬賽克征,黏液嵌塞,可發(fā)生于雙側(cè)。

      侵襲性肺曲霉病、氣管支氣管曲霉病和慢性壞死性肺曲霉病的治療首選伏立康唑,首日劑量6mg/kg,隨后4mg/kg,每12小時1次;病情好轉(zhuǎn)后可轉(zhuǎn)為口服,200mg每12小時1次。療程至少6~12周。以往兩性霉素B被視為治療真菌的金標(biāo)準(zhǔn)，由于新的抗真菌藥的出現(xiàn)，目前已不作為首選,但其具有價廉、療效好的優(yōu)點。首次宜從小劑量開始,每日0. 1mg/kg溶于5%葡萄糖溶液中緩慢避光靜滴,逐日增加5~ 10mg,盡快盡可能給予最大耐受劑量(1 ~1.5mg/(kg. d)) ,然后維持治療。目前對療程、總劑量還沒有統(tǒng)-的意見，可根據(jù)患者病情的程度、對治療的反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病或免疫狀態(tài)個體化給予。滴液中加適量肝素有助于防止血栓性靜脈炎。主要不良反應(yīng)為畏寒、發(fā)熱、心慌、腰痛及肝腎功能損害等。但用藥過程中出現(xiàn)中度腎功能損害并非停藥的指征。兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體,其腎毒性較小，主要適合已有腎功能損害或用兩性霉素B后出現(xiàn)腎毒性的患者,劑量5mg/(kg. d)。還可選用卡泊芬凈和米卡芬凈等棘白菌素類藥物。

      曲霉腫的治療主要預(yù)防威脅生命的大略血,如條件許可應(yīng)行手術(shù)治療。支氣管動脈栓塞可用于大咯血的治療。支氣管內(nèi)和膿腔內(nèi)注入抗真菌藥或口服伊曲康唑可能有效。

      急性ABPA的治療首選糖皮質(zhì)激素,開始可用潑尼松0. 5mg/(kg. d),2周后改為隔日1次。慢性ABPA糖皮質(zhì)激素劑量7.5 ~ 10mg/d。療程根據(jù)情況決定,一般需3個月或更長?？拐婢委熆蛇x用伊曲康唑,200mg/d,口服,療程大于16周。伏立康唑和泊沙康唑也有效?？勺们槭褂忙?-受體激動劑或吸人糖皮質(zhì)激素。

      (三)肺隱球菌病

      肺隱球菌病由吸入環(huán)境中的新生隱球菌引起。多發(fā)于免疫抑制宿主，如艾滋病患者;約20%發(fā)生在免疫功能正常的健康人。

      新生隱球菌屬于酵母菌,廣泛存在于自然界。酵母細(xì)胞直徑4~6μm,根據(jù)英膜多糖的抗原性,可分成A、B、C、D四個血清型,不同血清型所致感染呈現(xiàn)-定的地域性差異,我國以A型居多。感染途徑為呼吸道吸人,新生隱球菌隨氣溶膠吸人肺部后可被中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞清除。如吸入菌量大,超過機(jī)體的防御功能可發(fā)病,在肺組織內(nèi)形成肉芽腫結(jié)節(jié)或腫塊,可為單個或多個,直徑約1~8cm,多數(shù)在胸膜下,常誤診為肺結(jié)核或肺癌。鏡下可見肉芽腫內(nèi)有隱球菌和巨噬細(xì)胞。有時巨噬細(xì)胞排列在病灶周圍甚似結(jié)核結(jié)節(jié)。

      臨床癥狀輕重不. ,可毫無癥狀。輕者可有發(fā)熱,干咳,偶有少量咯血,乏力,體重減輕。重癥患者有氣急和低氧血癥。影像學(xué)特征為胸膜下結(jié)節(jié)或團(tuán)塊,單發(fā)或多發(fā),邊緣光整,常有空洞形成,洞壁比較光滑,早期也可表現(xiàn)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影中低密度區(qū),也可表現(xiàn)為肺炎樣陰影。

      診斷需要組織學(xué)和微生物學(xué)證據(jù),如經(jīng)皮肺活檢。合并腦膜炎者腦脊液墨汁染色涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌有助于診斷。血清、腦脊液、肺泡灌洗液和胸腔積液的隱球菌抗原檢測對診斷也有幫助。

      治療上可選用氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B。對免疫功能正常的無癥狀者,可臨床觀察隨訪或口服氟康唑200 ~ 400mg/d,療程3~6個月;有癥狀的患者療程6~12個月,重癥患者尤其是合并隱球菌腦膜炎者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療,如兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶治療。

      (四)肺孢子菌肺炎

   肺孢子菌肺炎( PCP)是機(jī)會性感染疾病。肺孢子菌( PC)是在哺乳動物和人的呼吸道發(fā)現(xiàn)的單細(xì)胞真菌屬,以往稱為卡氏肺囊蟲(PC),上世紀(jì)80年代基因組序列分析結(jié)果顯示其應(yīng)歸屬于真菌。2002 年重新命名為伊氏肺孢子菌。

      PC有3種結(jié)構(gòu)形態(tài),即滋養(yǎng)體、包囊和子孢子(囊內(nèi)體)。PC可寄生于多種動物,如鼠、犬、貓、兔、羊、豬、馬、猴等體內(nèi),也可寄生于健康人體。它廣泛分布于自然界,如土壤、水等。PC的不同株型存在宿主特異性,伊氏肺孢子菌是感染人類特異的病原體,其包囊壁薄、圓形,大小5~8μm。PCP是免疫功能低下患者最常見最嚴(yán)重的機(jī)會性感染疾病。

      PCP的感染途徑為空氣傳播和體內(nèi)潛伏狀態(tài)肺孢子菌的激活。在肺內(nèi)繁殖并逐漸充滿整個肺泡腔,并引起肺泡上皮細(xì)胞空泡化，脫落。肺間質(zhì)充血水腫、肺泡間隔增寬。間質(zhì)中淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，亦可見中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。

      PCP潛伏期一般為2周，而艾滋病患者潛伏期約4周左右。發(fā)病無性別和季節(jié)差異。在不同個體及疾病的不同病程,PCP臨床表現(xiàn)差異甚大。

      1.流行型或經(jīng)典型主要  見于早產(chǎn)兒、營養(yǎng)不良兒，年齡多在2~6個月之間，可在育嬰機(jī)構(gòu)內(nèi)流行。起病常隱匿,進(jìn)展緩慢。初期大多有拒睡、食欲下降、腹瀉、低熱,體重減輕,逐漸出現(xiàn)干咳氣急,并呈進(jìn)行性加重,發(fā)生呼吸困難、鼻翼扇動和發(fā)紺。有時可發(fā)生脾大。病程一般持續(xù)3~8周，如不及時治療,可死于呼吸衰竭,病死率為20% ~ 50%。

      2.散發(fā)型或現(xiàn)代型    多見于免疫缺陷者,偶見于健康者?；熁蚱鞴僖浦不颊卟l(fā)PCP時病情進(jìn)展迅速,而艾滋病患者并發(fā)PCP時的進(jìn)展較緩慢。初期表現(xiàn)有食欲不振、體重減輕。繼而出現(xiàn)干咳發(fā)熱、發(fā)紺、呼吸困難,很快發(fā)生呼吸窘迫,未及時發(fā)現(xiàn)和治療的患者其病死率高達(dá)70%~100%。

      PCP患者常表現(xiàn)癥狀和體征分離現(xiàn)象,即癥狀雖重,體征常缺如。少數(shù)患者可有數(shù)次復(fù)發(fā)，尤其在艾滋病患者中更為常見。

      外周血白細(xì)胞升高,部分患者減少,嗜酸粒細(xì)胞增加,淋巴細(xì)胞絕對值減少。動脈血氣示低氧血癥和呼吸性堿中毒。乳酸脫氫酶明顯升高。肺功能潮氣量、肺總量和彌散量降低。

      胸部X線檢查早期典型改變?yōu)閺浡苑闻莺烷g質(zhì)浸潤性陰影，表現(xiàn)為雙側(cè)肺門周圍彌漫性滲出,呈網(wǎng)狀和小結(jié)節(jié)狀影,然后迅速進(jìn)展成雙側(cè)肺門的蝶狀影,呈肺實變,可見支氣管充氣征。

      病原學(xué)檢查可用痰或誘導(dǎo)痰標(biāo)本,經(jīng)支氣管鏡刷檢、肺活檢和肺泡灌洗,經(jīng)皮肺穿刺和開胸肺活檢等標(biāo)本染色觀察包囊壁、子孢子。

      除了對癥治療和基礎(chǔ)病治療之外,主要是病原治療。首選復(fù)方磺胺甲嚦唑(TMP-SMZ),TMP 15 ~ 20mg/(kg. d)或SMZ 75 ~ 100mg/(kg. d),分3 ~4次口服或靜脈滴注,療程2~3周;如對TMPSMZ耐藥或不耐受,也可選用氨苯砜、克林霉素+伯氨喹、甲氧芐啶+氨苯砜、阿托伐醌等。棘白菌素類抗真菌藥如卡泊芬凈等對PCP也有良好的療效。此外,糖皮質(zhì)激素可抑制PCP的炎癥反應(yīng),降低病死率,對于PaO2≤70mmHg者,應(yīng)盡早使用潑尼松40mg,每日2次口服,連續(xù)5天,隨后40mg/d,連續(xù)5天,然后20mg/d直至停用。臨床對高危人群可預(yù)防性化學(xué)治療。