代謝重編程是腫瘤的重要特征之一，深刻理解并認(rèn)識代謝酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用和機(jī)制一直是當(dāng)前腫瘤代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)【1】。作為糖異生途徑第一步限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）催化草酰乙酸（Oxaloacetate, OAA）生成磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenolpyruvate, PEP）。此外，PCK1還參與調(diào)控磷酸戊糖途徑、己糖胺生物合成和甘油合成等重要的代謝過程【2-4】。絲氨酸合成通路（Serine synthesis pathway, SSP）代表了葡萄糖轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，為一碳代謝提供碳骨架，生成甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl methionine, SAM）以維持蛋白質(zhì)甲基化修飾【5】。而代謝酶PCK1是否通過代謝重編程調(diào)控組蛋白表觀修飾未見相關(guān)報道。

腫瘤的表觀遺傳重編程是另一個研究熱點(diǎn)，其中組蛋白的翻譯后修飾失調(diào)，如甲基化和乙?；揎棶惓＃诙喾N腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。SAM為甲基化反應(yīng)提供底物，細(xì)胞內(nèi)SAM豐度的變化直接影響組蛋白甲基化修飾水平，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激活或抑制【6】。代謝重編程與表觀遺傳修飾的交互調(diào)控驅(qū)動腫瘤等疾病進(jìn)程，破譯代謝重塑和表觀遺傳調(diào)控之間的串?dāng)_是一種很有前途的癌癥治療策略。而肝癌中糖異生關(guān)鍵酶PCK1能否通過影響絲氨酸合成而調(diào)控SAM依賴的甲基化修飾仍有待進(jìn)一步研究。

近日，國際知名期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了題為“Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究論文【7】。重慶醫(yī)科大學(xué)茍冬梅博士、劉芮博士、單曉群碩士、鄧海君助理研究員、陳昶副研究員為該文的并列第一作者。唐霓教授、黃愛龍教授和汪凱副研究員為該文的共同通訊作者。該研究首次報道了肝癌組織中糖異生關(guān)鍵酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1低表達(dá)導(dǎo)致絲氨酸合成途徑（SSP）來源的甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成減少，下調(diào)癌基因S100A11啟動子區(qū)H3K9me3修飾并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而激活A(yù)KT信號通路、促進(jìn)肝癌增殖和轉(zhuǎn)移，而補(bǔ)充SAM或干預(yù)S100A11可以有效抑制肝癌進(jìn)程；為發(fā)展針對腫瘤代謝-表觀遺傳特征性改變提供了新的聯(lián)合治療策略和思路。

論文在線發(fā)表截圖

為了解析代謝酶PCK1對甲基化修飾的調(diào)控，研究人員首先檢測了常見的組蛋白甲基化修飾，發(fā)現(xiàn)PCK1能夠顯著上調(diào)肝癌細(xì)胞組蛋白H3K9me3修飾，并與其代謝酶活性相關(guān)。通過代謝組學(xué)、同位素示蹤、免疫印跡、表型實(shí)驗(yàn)等發(fā)現(xiàn)PCK1促進(jìn)絲氨酸合成途徑來源的SAM生成，并在甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1催化下上調(diào)H3K9me3修飾，抑制肝癌細(xì)胞的增殖與遷移。研究人員采用ChIP-seq、RNA-seq高通量測序聯(lián)合TCGA數(shù)據(jù)庫分析PCK1敲除細(xì)胞中H3K9me3富集和轉(zhuǎn)錄水平的差異，篩選出差異基因S100家族鈣結(jié)合蛋白A11（S100A11）。S100A11通過蛋白-蛋白相互作用結(jié)合AKT1分子的PH結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)AKT信號通路激活和肝癌惡性進(jìn)程。此外，在臨床肝癌組織中驗(yàn)證了PCK1低表達(dá)、低水平H3K9me3修飾及高表達(dá)的S100A11與肝癌惡性進(jìn)程密切相關(guān)；在Pck1條件敲除小鼠肝癌模型中驗(yàn)證了補(bǔ)充甲基供體SAM或敲除S100A11有效抑制肝癌進(jìn)程。

本研究解析了代謝酶PCK1介導(dǎo)代謝信號和組蛋白甲基化修飾之間的交互調(diào)控，揭示S100A11蛋白通過與AKT1蛋白相互作用激活A(yù)KT信號通路的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充SAM或干預(yù)S100A11在小鼠肝癌模型中具有潛在的抗腫瘤效應(yīng)。

論文科學(xué)假說圖

該研究得到國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合重點(diǎn)項(xiàng)目、重慶英才計劃、重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學(xué)科研重大項(xiàng)目等支持。課題組主要聚焦于代謝酶、關(guān)鍵代謝物與乙肝相關(guān)肝癌進(jìn)展的分子機(jī)制研究，近年來在Nat Commun，J Clin Invest，EMBO J，Cell Death differ，STTT等期刊發(fā)表多篇研究成果。

原文鏈接：https://www./articles/view/161713 

參考文獻(xiàn)

[1]  Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 31–46.

[2]  Tuo L, Xiang J, Pan X, et al. PCK1 Downregulation Promotes TXNRD1 Expression and Hepatoma Cell Growth via the Nrf2/Keap1 Pathway. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 611.

[3]  Xiang J, Chen C, Liu R, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 deficiency promotes CHK2 O-GlcNAcylation and hepatocellular carcinoma growth upon glucose deprivation. Journal of Clinical Investigation, 2021, 131(8): e144703.

[4]  Ye Q, Liu Y, Zhang G, et al. Deficiency of gluconeogenic enzyme PCK1 promotes metabolic-associated fatty liver disease through PI3K/AKT/PDGF axis activation in male mice. Nat Commun. 2023;14(1):1402.

[5]  Yu S, Meng S, Xiang M, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis. Molecular Metabolism, 2021, 53: 101257.

[6]  Greer E L, Shi Y. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(5): 343–357.

[7] Dongmei Gou, Rui Liu, Xiaoqun Shan, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression. Journal of Clinical Investigation. 2023. DOI: 10.1172/JCI161713