人工智能（AI）技術(shù)正在從成本、效率等方面重塑制藥行業(yè)。近年來，相關(guān)專家認(rèn)為，AI制藥將成國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)彎道超車機(jī)遇，應(yīng)以AI制藥為切入點(diǎn)，對(duì)這一新興領(lǐng)域加強(qiáng)前瞻性政策扶持，推動(dòng)整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的原始、自主創(chuàng)新，或許在制藥領(lǐng)域，真正走向中國(guó)“智”造就在于人工智能技術(shù)的成熟應(yīng)用。

目前在制藥領(lǐng)域，AI制藥主要由三大類公司進(jìn)行相互協(xié)作共同推進(jìn)藥品研發(fā)進(jìn)程，IT技術(shù)公司、藥物研發(fā)CRO公司以及大型藥企。IT公司利用自身的互聯(lián)網(wǎng)基礎(chǔ)與平臺(tái)優(yōu)勢(shì)賦能行業(yè)應(yīng)用，大型藥企則擁有藥物研發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù)、成熟的研發(fā)管線以及資深的藥物專家，在優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的情況下，目前已經(jīng)可以看到AI制藥的很多成熟案例。

（部分外資制藥企業(yè)公開的AI制藥合作匯總）

我國(guó)AI制藥起步較歐美起步稍晚，但發(fā)展迅速，更具數(shù)據(jù)、算法等優(yōu)勢(shì)，在剛剛結(jié)束的百度飛槳中國(guó)行（上海站）活動(dòng)中，杭州立德百克生物醫(yī)藥總經(jīng)理王紫壹博士講述了他如何針對(duì)乳腺癌開展CDK4/6抑制劑的AI制藥之路。

根據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的數(shù)據(jù)，早在2020年，乳腺癌就在全球新發(fā)病例上超過肺癌，成為世界第一大癌癥。我國(guó)則是全球乳腺癌發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家，每年新發(fā)病例數(shù)接近42萬。

而CDK4/6抑制劑是目前全球范圍內(nèi)治療乳腺癌最為暢銷的藥物，用于治療HR陽性/HER2陰性的乳腺癌患者。比如，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利、美國(guó)輝瑞的哌柏西利和美國(guó)禮來的阿貝西利等三款藥已在中國(guó)獲批上市，其中阿貝西利還進(jìn)入了國(guó)家醫(yī)保目錄。

但CDK4/6抑制劑在給廣大患者帶來福音的同時(shí)，也存在著“瑕疵”，比如難以避免的產(chǎn)生了不同程度的耐藥性以及臨床副作用，而且同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。這就要求獨(dú)辟蹊徑，開發(fā)全新機(jī)制的CDK4/6抑制劑乳腺癌藥物。

對(duì)此，王紫壹團(tuán)隊(duì)提出利用CDK4/6的激酶活性必須依賴于自身同CCND（細(xì)胞周期素D）形成復(fù)合物這一關(guān)鍵特性，開發(fā)出能阻斷CDK4/6-CCND蛋白-蛋白相互作用的小分子化合物，同樣能夠使CDK4/6激酶失去活性，進(jìn)而達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。

新藥研發(fā)思路確定后，一個(gè)老大難問題再次浮現(xiàn)，即需要找到對(duì)應(yīng)的目標(biāo)分子。這一過程的快慢，在過去只能取決于運(yùn)氣。而王紫壹團(tuán)隊(duì)拒絕墨守成規(guī)，選擇了一條新路徑，采用百度飛槳螺旋槳生物計(jì)算平臺(tái)提供的文心生物計(jì)算大模型能力來進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的工作，成效令他頗為驚艷，僅僅幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，就在780萬個(gè)化合物的虛擬篩選庫(kù)中篩選出了110個(gè)打分較高的潛在候選分子。

立德百克構(gòu)建了特異性的檢測(cè)方法對(duì)篩選出的化合物進(jìn)行活性檢測(cè)，從110個(gè)分子中采購(gòu)了40個(gè)進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，最后發(fā)現(xiàn)有6個(gè)高潛力分子，其中3個(gè)化合物能同時(shí)打斷CDK4/6-CCND蛋白-蛋白相互作用，還有3個(gè)化合物能打斷CDK4-CCND蛋白-蛋白相互作用。目前，雙方團(tuán)隊(duì)正對(duì)這些化合物做更進(jìn)一步的研究，有望在不久的將來將這種新型抑制劑推向臨床。

據(jù)介紹，相比于現(xiàn)有CDK4/6抑制劑，新型藥物屬于機(jī)制創(chuàng)新的首創(chuàng)新藥，具備更優(yōu)的特異性，并在耐藥性與潛在副作用上更有優(yōu)勢(shì)，這將為廣大乳腺癌患者帶來福音。得益于這些優(yōu)勢(shì)，新型藥物有望打開可觀的市場(chǎng)空間。 

王紫壹博士介紹道，“百度擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的AI+藥物研發(fā)的技術(shù)能力，特別是文心生物計(jì)算大模型在國(guó)內(nèi)是非常領(lǐng)先的，運(yùn)用這些技術(shù)能力，飛槳螺旋槳幫助我們更高效的找到苗頭化合物分子，這大大提升了我們藥物發(fā)現(xiàn)的效率?！?/span>

百度飛槳螺旋槳（PaddleHelix）是基于飛槳深度學(xué)習(xí)框架打造的“AI+生物”計(jì)算平臺(tái)，提供文心大模型-生物計(jì)算大模型能力，已開放多個(gè)算法模型，覆蓋小分子藥物篩選、多肽/蛋白藥物設(shè)計(jì)、mRNA疫苗/藥物設(shè)計(jì)等技術(shù)，面向新藥研發(fā)、疫苗設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)醫(yī)療等場(chǎng)景，為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企、醫(yī)藥技術(shù)提供商、科研機(jī)構(gòu)、生物科技公司等提供全面的算法工具和技術(shù)方案。

目前在華東區(qū)域，已有不少企業(yè)采用飛槳螺旋槳平臺(tái)開展了相關(guān)藥品研發(fā)。除杭州立德百克聯(lián)合百度飛槳螺旋槳開發(fā)乳腺癌創(chuàng)新藥之外，索智生物也在多個(gè)領(lǐng)域與飛槳螺旋槳合作，其中ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)大模型HelixADMET，已經(jīng)整合到索智自身的AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（AIxMol?），并成功應(yīng)用于其在研管線項(xiàng)目，有效地幫助索智提升合成測(cè)試濕實(shí)驗(yàn)成功率，進(jìn)而提高整體研發(fā)效率，在短短的18個(gè)月中成功確定了3個(gè)PCC分子。

數(shù)據(jù)顯示，40-45%臨床試驗(yàn)的失敗歸結(jié)于藥物的高毒性和低類藥性。如果能夠在藥物研發(fā)的早期就排除性質(zhì)不佳的分子，就可以省下大量的時(shí)間和資金投入。因此，化合物的成藥性預(yù)測(cè)（簡(jiǎn)稱ADMET）對(duì)新藥研發(fā)的成功至關(guān)重要。ADMET是藥物代謝動(dòng)力學(xué)所關(guān)注的化合物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄行為 (簡(jiǎn)稱ADME) 與毒性 (Toxicity) 的合稱，是衡量化合物成藥性最重要的參考指標(biāo)。

針對(duì)該問題，業(yè)界已經(jīng)提出了很多解決方案，比如admetSAR、ADMETlab、swissADME等，但這些方法訓(xùn)練所使用的數(shù)據(jù)集量級(jí)普遍較小，故在對(duì)未知骨架結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行性質(zhì)預(yù)測(cè)時(shí)效果較差，同時(shí)無法基于用戶需求做指標(biāo)拓展。未知骨架結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行性質(zhì)預(yù)測(cè)泛化能力較差，藥物設(shè)計(jì)成本較高，可拓展性存在一定阻力。

而飛槳螺旋槳的HelixADMET大模型可在60秒內(nèi)計(jì)算1000個(gè)分子的ADMET相關(guān)指標(biāo)。對(duì)比國(guó)內(nèi)外多個(gè)知名的ADMET預(yù)測(cè)軟件，在功能的完整度（預(yù)測(cè)52項(xiàng)指標(biāo)）和指標(biāo)上的精度上（超過其他對(duì)比平臺(tái)4個(gè)百分點(diǎn)以上），都大大超過競(jìng)品。相應(yīng)的研究已被收錄在生物信息學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊Bioinformatics上。

可以預(yù)見，在生物制藥領(lǐng)域，HelixADMET大模型可以應(yīng)用于化合物優(yōu)化/篩選階段，輔助決策優(yōu)先進(jìn)入臨床的化合物，規(guī)避后期的可能風(fēng)險(xiǎn)；還能指導(dǎo)學(xué)術(shù)/項(xiàng)目的研究計(jì)劃制定，減少盲目實(shí)驗(yàn)的概率；同時(shí)模型可以用于驗(yàn)證新藥/仿制藥的成藥性，評(píng)估新藥/仿制藥的風(fēng)險(xiǎn)，大大提高藥效研究的效率，更快地評(píng)估和驗(yàn)證新藥/仿制藥的效果。

此外，在5月2日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature》正刊發(fā)表了百度與合作單位在生物計(jì)算領(lǐng)域的突破性成果 ——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》，提出 mRNA 序列優(yōu)化算法 LinearDesign，百度赫然以第一完成單位署名該研究。以新冠病毒Spike蛋白為例，該算法能在短短11分鐘之內(nèi)找到最穩(wěn)定的mRNA候選序列。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，LinearDesign算法設(shè)計(jì)序列將有助于生物醫(yī)藥公司快速研發(fā)更有效的 mRNA 疫苗，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。這一算法的有效性已經(jīng)在新冠 mRNA 疫苗和帶狀皰疹 mRNA 疫苗兩種疫苗中得到驗(yàn)證。與傳統(tǒng)基準(zhǔn)相比，百度的設(shè)計(jì)顯著改善了體外 mRNA 半衰期和蛋白質(zhì)表達(dá)，使體內(nèi)抗體反應(yīng)增強(qiáng)了高達(dá)128倍。

結(jié)語

人工智能最廣泛應(yīng)用領(lǐng)域或在藥物研究，一項(xiàng)新藥物的研發(fā)，研究人員常需要通過設(shè)計(jì)、合成和評(píng)估多種化合物來創(chuàng)造潛在新型藥物，將具有發(fā)展前景的化合物精制為候選藥物的過程常常既昂貴又耗時(shí)。假如將人工智能與藥物研究相結(jié)合，不僅投入資本將大大減少，效率也會(huì)大幅度提高。

但是，就目前而言，我們?nèi)匀幻媾R發(fā)展中的瓶頸，AI制藥未來是否能夠快速發(fā)展應(yīng)從體制上全面激發(fā)我國(guó)AI制藥產(chǎn)業(yè)活力，在人才培養(yǎng)、監(jiān)管審批、園區(qū)建設(shè)、數(shù)據(jù)管理多角度予以扶持，推動(dòng)AI制藥實(shí)現(xiàn)我國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)“革命”，最后讓我們期待人工智能技術(shù)的“第四次科技革命”。