PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷已成為治療肺腺癌的重要手段，但治療響應(yīng)率較低。CD47/PD-L1聯(lián)合阻斷可以提高治療響應(yīng)率，但因脫靶效應(yīng)引起的免疫相關(guān)不良事件（IRAEs），極大地影響了其臨床療效。因此，如何在提高肺腺癌免疫治療響應(yīng)率的同時(shí)降低IRAEs 是提高免疫治療效果的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

2023年5月3日，南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄒暢教授團(tuán)隊(duì)和生物醫(yī)學(xué)工程系微流控-生物材料實(shí)驗(yàn)室合作在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Microfluidics-enabled nano-vesicle delivers CD47/PD-L1 antibodies to enhance anti-tumor immunity and reduce immunotoxicity in lung adenocarcinoma 的研究論文。

該研究針對(duì)實(shí)體腫瘤酸性微環(huán)境這一特征，提出了基于微流控制備的聚合物納米囊泡用于遞送 CD47/PD-L1 抗體進(jìn)行腫瘤酸響應(yīng)激活的免疫治療，并在在動(dòng)物模型中驗(yàn)證其可以減少貧血和組織炎癥等IRAEs，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）向M1極化和增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能，顯著提高肺腺癌雙重檢查點(diǎn)阻斷免疫治療效果。

CD47，是人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，CD47就被發(fā)現(xiàn)在多種人類(lèi)血液腫瘤及膀胱癌、腦瘤等部分實(shí)體瘤中高表達(dá)。

2009年，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院著名癌癥干細(xì)胞專(zhuān)家 Irving Weissman 教授在 Cell  發(fā)表論文，表明腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD47，通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，釋放“別吃我”（Don't eat me）信號(hào)，從而防止腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬。此后，CD47成為新一代熱門(mén)癌癥治療靶點(diǎn)。

為降低免疫檢查點(diǎn)抗體在正常組織的非特異性激活并提高其病灶富集效率，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)微流控技術(shù)制備腫瘤酸響應(yīng)納米囊泡屏蔽遞送CD47/PD-L1抗體到腫瘤并精準(zhǔn)釋放。

通過(guò)無(wú)有機(jī)溶劑參與的微流控一步法誘導(dǎo)pH超敏感聚合物自組裝形成高效包載CD47/PD-L1抗體的納米囊泡。該納米囊泡可以有效響應(yīng)腫瘤胞外酸性環(huán)境釋放高活力的抗體，激活骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞吞噬作用。在Lewis肺癌小鼠中，相較于游離抗體約20%的瘤內(nèi)輸送效率，納米囊泡顯著增加腫瘤內(nèi)CD47/PD-L1抗體的積累到50%。相較于高劑量游離抗體組合治療僅有40%的部分緩解，納米囊泡遞送高劑量抗體治療組的腫瘤40%部分緩解和60%完全緩解，并且有效延長(zhǎng)小鼠的生存期超過(guò)60天。

流式分析顯示，納米囊泡遞送CD47/PD-L1抗體促進(jìn)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞重塑為抗腫瘤狀態(tài)，增加樹(shù)突狀細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示納米囊泡遞送策略引起的貧血、肺炎、肝炎和小腸炎癥等IRAEs更少。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)了一種靶向腫瘤酸性微環(huán)境激活CD47/PD-L1雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，實(shí)現(xiàn)了CD47/PD-L1抗體治療肺癌的減毒增效，有望為靶向腫瘤微環(huán)境的精準(zhǔn)治療提供新策略。