表觀遺傳修飾在調(diào)控基因表達和細胞功能的同時，也扮演著免疫應答和疾病中的關(guān)鍵角色。2011年，何川教授的發(fā)現(xiàn)揭示了RNA修飾的可逆調(diào)控機制，引起了RNA修飾研究的熱潮。目前已證明RNA m6A修飾通過調(diào)控mRNA的剪切、結(jié)構(gòu)、降解和翻譯等多種方式來發(fā)揮其重要作用，并且還能通過carRNA等非編碼RNA來調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和狀態(tài)。此外，RNA還存在著多達150種化學修飾待進一步探索。近日，清華大學免疫所徐萌在國際權(quán)威綜述期刊 Annual Review of Immunology 發(fā)表題為：RNA Modification in the Immune System 的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了RNA修飾在免疫系統(tǒng)中的功能和調(diào)控機制。為了深入理解RNA修飾在免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，該綜述詳細介紹了RNA修飾的分布特征、分子功能以及其在免疫系統(tǒng)中的動態(tài)變化和調(diào)控功能，并探討了先進的RNA修飾分析技術(shù)的應用，以幫助揭示RNA修飾在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的功能。RNA修飾在調(diào)控免疫細胞的發(fā)育和功能方面扮演著關(guān)鍵角色。其中，RNA m6A修飾是造血干細胞（HSC）多向分化的重要控制因素。在這一過程中，METTL3是負責催化m6A修飾的酶，HSC中缺失METTL3會導致HSC再生能力不足和分化缺陷。此外，tRNA和rRNA的修飾也影響著蛋白質(zhì)合成和HSPC分化。現(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥信號嚴重影響造血干細胞，會增強粒系分化并削弱HSC再生能力。然而，通過調(diào)控mRNA的m6A修飾，RNA結(jié)合蛋白YTHDF2可以對抗炎癥，保護HSC免受其影響。此外，多項研究表明m6A通過調(diào)節(jié)mRNA半衰期和基因表達水平等方式來影響巨噬細胞的功能。例如，m6A修飾可以通過調(diào)節(jié)Irakm mRNA的半衰期，從而影響TLR信號通路的活性。除此之外，m6A修飾在DCs、NK和T細胞的調(diào)控機制方面也備受關(guān)注，涌現(xiàn)了多項重要的研究成果。此外，RNA修飾在抗病毒免疫反應中也扮演著重要的調(diào)控作用。該綜述對上述內(nèi)容進行了綜合總結(jié)和討論。最后，該綜述重點探討了RNA修飾在抗腫瘤免疫反應中的作用，特別是在腫瘤細胞和宿主免疫細胞中發(fā)現(xiàn)的異常RNA修飾如何導致腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞中的RNA修飾失調(diào)會影響T細胞的免疫應答和逃逸，通過改變免疫檢查點分子的表達水平以影響T細胞反應，阻止T細胞滲透并招募免疫抑制細胞進入腫瘤組織，以及促進腫瘤細胞對抗T細胞介導的識別和殺傷等機制實現(xiàn)。腫瘤微環(huán)境免疫細胞的RNA修飾失調(diào)也會導致NK細胞、DC細胞和T細胞等免疫細胞功能受損，從而影響腫瘤免疫治療的效果。舉例來說，METTL3/14在腫瘤細胞中具有雙重作用，其中腫瘤細胞內(nèi)的METTL3/14抑制抗腫瘤免疫反應，而宿主來源的METTL3/14則有促進抗腫瘤免疫反應的作用。此外，YTHDF2的缺失也會導致NK細胞功能受損。在腫瘤浸潤性樹突狀細胞中，RNA m6A修飾結(jié)合蛋白YTHDF1的過度表達導致其抗腫瘤功能異常，敲除YTHDF1可以增強腫瘤新生抗原的提呈能力，并增強抗腫瘤T細胞功能。此外，腫瘤微環(huán)境中的髓系細胞可與CD8+ T細胞進行互作以影響腫瘤免疫治療的效果。RNA m6A修飾異常的腫瘤相關(guān)巨噬細胞會導致CD8+ T細胞的耗竭前體狀態(tài)無法維持，并促使T細胞分化為耗竭狀態(tài)，從而有利實體瘤的生長。徐萌指出，在未來系統(tǒng)和全面地研究RNA修飾在各種過程中的調(diào)控作用，將為我們理解免疫系統(tǒng)提供了更深入的認識，而針對RNA修飾的干預和治療將為疾病和免疫治療提供新的思路和方法。
