在臨床中，重癥患者發(fā)病急驟，病情危重，變化迅速，如出現(xiàn)感染，稍有不慎常常造成不可彌補(bǔ)的后果，因此要求醫(yī)生必須能夠在短期內(nèi)作出正常的判斷，并確定治療措施。

在2022年天津市醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨感染病學(xué)青年學(xué)術(shù)論壇上，北京協(xié)和醫(yī)院劉正印教授進(jìn)行了“重癥患者抗感染治療現(xiàn)狀”的報(bào)告，肝膽相照小編特將精華內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

重癥患者感染可能是敏感菌也可能是耐藥菌；無(wú)論敏感菌還是耐藥菌均可能引起重癥感染。二者都可以出現(xiàn)膿毒癥（Sepsis）-嚴(yán)重膿毒癥（Severe Sepsis）-膿毒性休克（Septic Shock）-多器官功能障礙綜合征（MODS）的系列變化過(guò)程。“膿毒癥”是由感染引起的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。臨床上如何診斷一個(gè)病人是重度感染造成的膿毒癥和膿毒性休克呢？膿毒癥和膿毒性休克的臨床診斷流程見(jiàn)下圖。2021年新版指南也針對(duì)膿毒癥的治療給出了相關(guān)推薦意見(jiàn)。

一 抗生素治療時(shí)機(jī)及藥物的選擇

抗生素治療主要包括經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)性治療。目標(biāo)性治療主要是降階梯療法，需把握好抗生素的療程，根據(jù)生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行停藥的判斷；經(jīng)驗(yàn)性治療因個(gè)人經(jīng)驗(yàn)而不同[1]。

01抗生素時(shí)機(jī)

對(duì)于感染可能性較低且無(wú)休克的成人，建議推遲使用抗菌藥物，同時(shí)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)患者情況（弱推薦，極低的質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)于疑似膿毒癥或膿毒性休克的成人，與單獨(dú)的臨床評(píng)估相比，建議不要使用降鈣素原聯(lián)合臨床評(píng)估來(lái)決定何時(shí)開(kāi)始使用抗生素（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。

一旦膿毒癥診斷明確，或懷疑膿毒癥合并休克，應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)盡快使用合適的抗生素；如果懷疑是膿毒癥，但缺乏更多證據(jù)，需尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，查找病原菌、感染部位，如仍高度懷疑為感染，需在3個(gè)小時(shí)內(nèi)使用抗生素。

02抗生素選擇

對(duì)于有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）高風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥或膿毒性休克的成人，建議經(jīng)驗(yàn)性使用具有MRSA覆蓋的抗生素，而非使用不能覆蓋MRSA的抗生素（最佳實(shí)踐聲明）。對(duì)于感染MRSA風(fēng)險(xiǎn)較低的膿毒癥或膿毒性休克的成人，與使用沒(méi)有MRSA覆蓋的抗生素相比，建議不要使用有MRSA覆蓋的經(jīng)驗(yàn)性抗生素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。而2016版指南推薦：對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者，推薦使用一種或者更多的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的廣譜治療，以覆蓋所有可能的病原體，包括細(xì)菌及可能的真菌或者病毒（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

對(duì)于患有膿毒癥或膿毒性休克且具有多藥耐藥（MDR）高風(fēng)險(xiǎn)的成人，建議使用兩種革蘭氏陰性菌覆蓋的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，而不是單獨(dú)用藥（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)于MDR致病微生物感染風(fēng)險(xiǎn)較低的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，不建議選用兩種治療革蘭陰性菌的藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，而是選用一種治療革蘭陰性菌的藥物（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。一旦明確了病原體和藥敏結(jié)果，就不建議雙重覆蓋革蘭陰性菌（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。

因此，在臨床中，嚴(yán)重膿毒癥如難治性MDR病原菌（不動(dòng)桿菌、假單胞菌）嚴(yán)重感染者、中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重感染患者，需經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物聯(lián)合治療。伴呼吸衰竭與感染性休克的嚴(yán)重感染（銅綠假單胞菌的菌血癥）患者，推薦以超廣譜β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖甙類或氟喹諾酮類聯(lián)合治療。并發(fā)膿毒癥休克的肺炎鏈球菌感染患者，推薦超廣譜β內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合治療[2]。

03真菌感染的診療意見(jiàn)

對(duì)于真菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，建議經(jīng)驗(yàn)性選用抗真菌治療，而非不進(jìn)行抗真菌治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)于真菌感染風(fēng)險(xiǎn)較低的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，不建議經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（弱推薦，證據(jù)質(zhì)量低）。

04重癥患者的抗感染策略

重癥患者的抗感染治療效果影響因素非常多，如液體攝入量較多，抗生素的分布容積就會(huì)變化非常大，有肝功能衰竭、腎功能衰竭等合并癥，需要使用連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）或者體外膜肺氧合（ECMO）等，需堅(jiān)持個(gè)體化原則。

要清晰地了解PK/PD對(duì)抗感染治療所帶來(lái)的影響，從而更好地去應(yīng)用抗生素，優(yōu)化抗菌藥物的給藥策略?？垢腥镜耐瑫r(shí)也要控制感染源：尋病灶，除病灶，MDT。

綜上，對(duì)確診的膿毒癥休克，應(yīng)該在確診后一小時(shí)內(nèi)開(kāi)始靜脈使用抗菌藥物。可聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行抗菌藥物聯(lián)合治療，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，例如聯(lián)合哌拉西林-他唑巴坦和氟喹諾酮治療革蘭氏陰性菌，分別針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁和核酸，加速細(xì)菌廓清?；蚵?lián)合多種不同類型的抗生素，多重抗菌藥物治療可擴(kuò)大抗菌譜，如甲硝唑聯(lián)合三代頭孢菌素以覆蓋感染可能的革蘭氏陰性菌和厭氧菌。對(duì)泌尿道感染、非復(fù)雜性腎盂腎炎、甚至腹內(nèi)感染，5日短效的抗菌藥物療程安全有效。強(qiáng)化降鈣素原在膿毒癥診斷以及作為經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療過(guò)程中的停藥依據(jù)。

臨床上，第一階段應(yīng)用廣譜抗生素改善預(yù)后（降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間），隨后（48-72小時(shí)）根據(jù)微生物學(xué)檢查評(píng)估抗菌治療方案，進(jìn)行第二階段降階梯治療，減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)，減少毒副作用，降低費(fèi)用。降鈣素原或類似的生物標(biāo)志物有助于決定是否停止經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療（2C）[2,3]。

二 重癥感染抗生素治療的幾個(gè)問(wèn)題

01重癥感染的抗生素治療方案亟待優(yōu)化

重癥患者是一個(gè)特殊的群體，需積極臨床干預(yù)，如不積極干預(yù)，其病情危重，死亡率高，病情嚴(yán)重程度與病理生理變化密切相關(guān)。尤其合并膿毒血癥、感染性休克或急性腎損傷的危重患者。因此，感染科醫(yī)生、ICU醫(yī)生、腎臟病學(xué)家、臨床藥師和藥理學(xué)家都面臨著巨大的挑戰(zhàn)[4]。

重癥患者的抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀存在很多知與未知的內(nèi)容。膿毒血癥和感染性休克相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化抗生素給藥方案可改善患者的臨床預(yù)后，但尚缺乏給藥具體劑量對(duì)臨床預(yù)后影響的有關(guān)數(shù)據(jù)。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了抗生素暴露與殺菌作用之間的相關(guān)性，尚缺乏準(zhǔn)確定義抗生素暴露因素對(duì)死亡率的影響?？股氐碾S機(jī)臨床試驗(yàn)以及回顧性研究提示治療藥物監(jiān)測(cè)干預(yù)可顯著減少患者住院時(shí)間，尚缺乏比較實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)與未進(jìn)行的臨床結(jié)果差異[4,5]。

因此，臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)，就是如何確保對(duì)所有患者的給藥劑量，能夠獲得藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)。藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有針對(duì)危重癥患者給藥劑量的相關(guān)信息；實(shí)施“一劑通用”抗生素給藥策略已歷經(jīng)多年。我們需要根據(jù)個(gè)體差異給藥，將抗菌藥物的應(yīng)用轉(zhuǎn)變策略到實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥方案。各大指南均呼吁臨床按照PK/PD理論個(gè)體化給藥。

02重癥感染抗生素治療面臨的挑戰(zhàn)

重癥患者常伴有多種疾病狀態(tài)，EPIC II研究涉及75個(gè)國(guó)家的1265間ICU病房的前瞻性調(diào)查研究顯示，ICU患者的特點(diǎn)是高齡、腎功能不全、低蛋白水平、分布容積增大、伴有多種基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、支持治療、CRRT等[6]。

重癥患者體內(nèi)抗生素血藥濃度發(fā)生極大改變，可導(dǎo)致患者臨床治療失敗，出現(xiàn)耐藥菌感染甚至藥物毒性反應(yīng)[4]。在抗菌藥物的應(yīng)用中，心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)均受到了影響。

（1）心血管系統(tǒng)

（2）腎臟系統(tǒng)

腎功能評(píng)估對(duì)于個(gè)體化治療尤為重要。萬(wàn)古霉素在體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原型經(jīng)腎臟清除。研究已證實(shí)，特殊人群中應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)，需調(diào)整給藥方案。針對(duì)腎功能不全的特殊人群萬(wàn)古霉素給藥劑量如下圖：

ARC（augmented renal clearance）患者人群，會(huì)產(chǎn)生血藥濃度不足的風(fēng)險(xiǎn)，如燒傷患者，粒缺伴發(fā)熱、膿毒血癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷、顱腦損傷。ARC患者給藥劑量具體的調(diào)整方案尚不明確，現(xiàn)階段可行的方案：萬(wàn)古霉素TDM常規(guī)化，通過(guò)TDM指導(dǎo)的個(gè)體化給藥為患者用藥保駕護(hù)航[7]。

（3）肺系統(tǒng)

（4）肝臟系統(tǒng)

對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者，肝功能異?？山档退幬锎x和清除率，時(shí)間依賴性抗生素，減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴性抗生素，減次數(shù)，不減劑量[4,8]。

肝臟系統(tǒng)主要代謝的抗菌藥物需要調(diào)整治療方案。例如：利奈唑胺，約50-70%由肝臟代謝，代謝時(shí)非腎臟清除率占總清除率的65%，對(duì)嚴(yán)重肝功能不全患者應(yīng)用利奈唑胺，應(yīng)酌情作出方案調(diào)整。利奈唑胺目前尚缺乏對(duì)嚴(yán)重肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)特性的評(píng)價(jià)資料，更無(wú)相關(guān)共識(shí)指南[9]。

因此，重癥感染抗生素治療面臨的挑戰(zhàn)主要包括兩方面：

①危重患者病理生理的改變帶來(lái)的調(diào)整：危重疾病導(dǎo)致抗生素藥動(dòng)學(xué)改變，血藥濃度改變，必需實(shí)行個(gè)體化給藥；

②細(xì)菌藥物敏感性降低帶來(lái)的挑戰(zhàn)：ICU病房與普通病房在抗生素敏感性方面的差異性[10]，以及當(dāng)前藥敏標(biāo)準(zhǔn)的局限性，均需要結(jié)合臨床療效個(gè)體化給藥。

03重癥感染的抗生素個(gè)體化治療方案

重癥感染抗生素治療的10大誤區(qū)包括：僅根據(jù)體外活性選擇抗菌藥物；使用高蛋白結(jié)合率抗菌藥物時(shí)未考慮血清白蛋白水平；忽視腎臟替代療法對(duì)抗菌藥物劑量的影響；忽視當(dāng)?shù)啬退幀F(xiàn)狀；未根據(jù)臨床反應(yīng)終點(diǎn)確定抗菌治療療程；忽視了藥物的PK/PD特性；分布容積改變者，未調(diào)整劑量；低估了急性敗血癥患者的肌酐清除率；在重癥患者中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量和治療方案，可能存在劑量不足；不必要地延長(zhǎng)抗菌治療時(shí)間[11]。

針對(duì)劑量不足的挑戰(zhàn)，可能的解決方案包括：①調(diào)整給藥方案；②在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下調(diào)整給藥劑量[4]。

例如：重癥感染患者萬(wàn)古霉素首劑量給予負(fù)荷劑量。負(fù)荷劑量的應(yīng)用，有助于迅速達(dá)到理想谷濃度，有效治療疾??；適用于重癥MRSA感染患者，如腦膜炎、骨髓炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎患者。負(fù)荷劑量為成人25~30mg/kg，兒童30mg/kg[12]。負(fù)荷劑量使藥物更快達(dá)到治療濃度且血藥濃度更穩(wěn)定[13]。

治療藥物監(jiān)測(cè)依賴于通過(guò)實(shí)時(shí)反饋測(cè)量血清抗生素濃度。通過(guò)直接比較濃度值和治療目標(biāo)值、非線性回歸、貝葉斯分析方法，對(duì)抗生素暴露量進(jìn)行估測(cè)，由臨床醫(yī)生對(duì)現(xiàn)有給藥劑量進(jìn)行調(diào)整[4]。

因此，對(duì)于重癥感染患者，需確診感染并選擇合適的抗生素，評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，估測(cè)首次給藥劑量，確診后及時(shí)對(duì)患者給藥治療，并評(píng)估療效[4]。

三 總結(jié)

重癥患者的病理生理改變導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)特征變化，使重癥感染患者的抗生素治療成為重癥醫(yī)學(xué)最活躍及富有挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。重癥感染的抗生素個(gè)體化治療逐步由經(jīng)驗(yàn)走向循證，可根據(jù)細(xì)菌耐藥性及臨床效果，在藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下調(diào)整負(fù)荷劑量給藥頻率、方式和劑量，才能最大限度提高抗生素治療的有效性及安全性。萬(wàn)古霉素具有比較完善的藥物監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整方案，可良好地適應(yīng)和應(yīng)對(duì)抗生素個(gè)體化時(shí)代的挑戰(zhàn)，目前臨床其他藥物需要進(jìn)一步研究探索。

參考文獻(xiàn)

1.Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-1247.

2.Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.

3.Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International Conference for the Development of Consensus on the Diagnosis and Treatment of Ventilator-associated Pneumonia. Chest. 2001;120(3):955-970.

4.Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis. 2014;14(6):498-509.

5.許力. 藥物基因組學(xué)的發(fā)展及其在個(gè)體化用藥中的應(yīng)用. 國(guó)外醫(yī)學(xué)(藥學(xué)分冊(cè)). 2006, 33(6):441-444.

6.Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.

7.Cook AM, Hatton-Kolpek J. Augmented Renal Clearance. Pharmacotherapy. 2019;39(3):346-354.

8.Ulldemolins M, Roberts JA, Lipman J, Rello J. Antibiotic dosing in multiple organ dysfunction syndrome. Chest. 2011;139(5):1210-1220.

9.曲俊兵.利奈唑胺的研究進(jìn)展.中國(guó)藥業(yè),2010, 1(19):60-61.

10.Valenza G, Seifert H, Decker-Burgard S, et al. Comparative Activity of Carbapenem Testing (COMPACT) study in Germany. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(3):255-258.

11.Lisboa T, Nagel F. Infection with multi-resistant agents in the ICU: how to escape?. Infec??o por patógenos multi-resistentes na UTI: como escapar?. Rev Bras Ter Intensiva. 2011;23(2):120-124.

12.He N, Su S, Ye Z, et al. Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Clin Infect Dis. 2020;71(Suppl 4):S363-S371.

13.Rosini JM, Laughner J, Levine BJ, Papas MA, Reinhardt JF, Jasani NB. A randomized trial of loading vancomycin in the emergency department. Ann Pharmacother. 2015;49(1):6-13.

專家簡(jiǎn)介

劉正印 教授

劉正印，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師、教授，碩士研究生導(dǎo)師。主要研究方向?yàn)樵簝?nèi)感染（各種病原菌引起的感染，包括艾滋病的各種機(jī)會(huì)性感染），真菌感染的流行病學(xué)、藥物治療等，抗感染藥物的臨床藥理。

擅長(zhǎng)于各種感染性疾病疑難雜癥診治，尤其是各種復(fù)雜的細(xì)菌性感染和真菌感染的診治。先后發(fā)表文章60余篇，參與撰寫(xiě)學(xué)術(shù)著作7部。

院外任職有：中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)委員、北京醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病分會(huì)委員、北京感染病分會(huì)委員、《 內(nèi)科急危重癥雜志》編委、《中國(guó)真菌學(xué)雜志》、《臨床肝膽病學(xué)雜志》、《臨床合理用藥雜志》、《中國(guó)醫(yī)刊》和《中國(guó)臨床醫(yī)生》編委、《中華內(nèi)科雜志》通訊編委。

整理/感染前沿 審校/劉正印

本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。該等信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解資訊以外的目的，平臺(tái)及作者不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。