腫瘤(tumor, neoplasm)是以細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)的一大類疾病。

良性腫瘤(benign tumor)生長緩慢，沒有或弱侵襲性(aggressiveness)，不播散，危害小。

惡性腫瘤(malignant tumor)生長迅速，侵襲性強(qiáng)，可播散，危害嚴(yán)重，稱為癌癥(cancer)。

1. 基本概念

腫瘤是機(jī)體細(xì)胞異常增殖形成的新生物，常表現(xiàn)為局部的異常腫塊。

腫瘤性增殖(neoplastic proliferation)與非腫瘤性增殖(non-neoplastic proliferation, reactive hyperplasia)有重要區(qū)別：

• 腫瘤性增殖與機(jī)體不協(xié)調(diào)，有害。
• 克隆性(clonality)，即一個腫瘤中的腫瘤細(xì)胞群是由一個發(fā)生了腫瘤性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞分裂繁殖產(chǎn)生的子代細(xì)胞組成。
• 腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、代謝和功能異常，不同程度地失去分化成熟的能力。
• 腫瘤細(xì)胞生長旺盛、失去控制，具有相對自主性(autonomy)，在引起腫瘤性增殖的初始因素消失后仍能穩(wěn)定傳代。

2. 命名和分類

一般原則：

• 良性腫瘤一般在組織或細(xì)胞類型的名稱后加“瘤”(-oma) ，如：腺瘤(adenoma)、平滑肌瘤(leiomyoma)。

• 上皮組織的惡性腫瘤稱為癌(carcinoma) ，表現(xiàn)出特定上皮分化特征，如鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌，squamous carcinoma）、腺癌(adenocarcinoma)。缺乏特定上皮分化特征的癌稱未分化癌(undifferentiated carcinoma)。

• 間葉組織(mesenchymal tissue)的惡性腫瘤稱為肉瘤(sarcoma) ，表現(xiàn)出特定間葉組織分化特征，如纖維肉瘤(fibrosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)。缺乏特定間葉組織分化特征的肉瘤稱未分化肉瘤。

特殊情況：

• 乳頭狀和囊狀結(jié)構(gòu)：乳頭狀瘤(papilloma)、囊腺瘤(cystadenoma)（腺瘤的管腔中有分泌物潴留呈囊狀擴(kuò)張，病變于卵巢）。
• 母細(xì)胞瘤(blastoma)，形態(tài)類似某種幼稚細(xì)胞：如神經(jīng)母細(xì)胞瘤（惡性）(neuroblastoma)，惡性程度高。
• 惡性腫瘤以-oma命名：淋巴瘤(lymphoma)、黑色素瘤(melanoma)、間皮瘤(mesothelioma)、精原細(xì)胞瘤(seminoma)是惡性腫瘤。
• 白血病(leukemia)是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。
• 惡性…瘤：如惡性腦膜瘤(malignant meningioma)、惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumour, MPNST)。
• …瘤病(-omatosis)：指腫瘤多發(fā)的狀態(tài)，不是惡性，如神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis)、脂肪瘤病(lipomatosis)。
• 以學(xué)者命名：如尤文肉瘤(Ewing's sarcoma)（惡性）、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)（惡性）。
• 畸胎瘤(teratoma)：來源于生殖細(xì)胞，分為成熟畸胎瘤（即良性畸胎瘤）和未成熟性畸胎瘤（惡性畸胎瘤）。
• 混合瘤(mixed tumor)：具有兩種或兩種以上分化組織結(jié)構(gòu)的腫瘤，如纖維腺瘤(fibroadenoma)、多形性腺瘤(pleomorphic adenoma)。

錯構(gòu)瘤(hamartoma)和迷芽瘤(choristoma)不是腫瘤！錯構(gòu)瘤是器官內(nèi)正常組織的錯誤組合與排列，迷芽瘤是正常組織在異常位置上的過度生長。

3. 形態(tài)與結(jié)構(gòu)

3.1 大體形態(tài)

• 數(shù)目：常為單個，也可多個。
• 大?。翰顒e很大。一般而言體積越大轉(zhuǎn)移的機(jī)會越大。
• 形狀：多種多樣。如乳頭狀(papilary)、絨毛狀(villous)、菜花狀(cauliflower)、息肉狀(polypous)、結(jié)節(jié)狀(nodular)、分葉狀(lobulated)、浸潤性(infiltrating)、潰瘍狀(ulcerating)、囊狀(cystic)。
• 顏色：由腫瘤組織、細(xì)胞及產(chǎn)物顏色決定。纖維組織的腫瘤，切面多呈灰白色；脂肪瘤呈黃色；血管瘤多呈紅色。黑色素瘤呈黑褐色。
• 質(zhì)地：與類型、間質(zhì)的比例、有無繼發(fā)改變有關(guān)。纖維間質(zhì)較小的腫瘤質(zhì)地較軟，伴有纖維增生反應(yīng)的浸潤性癌質(zhì)地較硬。
• 腫瘤與周圍組織：良性腫瘤分界清除，可有完整包膜。惡性腫瘤邊界不清，一般無包膜。

3.2 組織結(jié)構(gòu)

• 腫瘤的實(shí)質(zhì)(parenchyma)是克隆性增殖的組織細(xì)胞，是判斷腫瘤分化方向和組織學(xué)分類的主要依據(jù)。
• 腫瘤的間質(zhì)(mesenchyma)由結(jié)締組織、血管、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞組成。

腫瘤的分化程度(degree of differentiation)是腫瘤在形態(tài)和功能上與正常組織相似的程度，可分為高分化(well-differentiated)、中分化(moderately-differentiated)、低分化(poorly-differentiated)、未分化(undifferentiated)。惡性腫瘤細(xì)胞缺少分化，稱為間變(anaplasia)。

腫瘤的異型性(atypia)是腫瘤組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)與正常組織的不同程度的差異。

• 組織結(jié)構(gòu)異型性(architectural atypia)：空間排列方式上的差異。如食管鱗狀細(xì)胞癌中細(xì)胞排列紊亂、形成癌巢、浸潤生長，胃腺癌中腺體和腺樣結(jié)構(gòu)大小和形狀不規(guī)則、排列紊亂、浸潤生長。

• 細(xì)胞異型性(cytological atypia)
• 細(xì)胞體積增大或縮小
• 細(xì)胞的大小和形態(tài)很不一致（多形性，pleomorphism）
• 核體積增大，核質(zhì)比增高
• 核的大小、形態(tài)和染色差別較大（核的多形性）
• 核仁明顯、體積大、數(shù)目增多
• 核分裂象增多，出現(xiàn)異常核分裂象

4. 生長與擴(kuò)散

腫瘤的生長方式：

• 膨脹性生長(expansile growth)：常見于實(shí)質(zhì)器官的良性腫瘤。生長速度較慢，腫瘤推擠但不侵犯周圍組織，分界清除，可形成完整的纖維性包膜。
• 外生性生長(exophytic growth)：常見于體表、體腔或管道氣管腔面，常突向表面。良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生長，惡性腫瘤的基底部往往也有浸潤。
• 浸潤性生長(invasive growth)：常見于惡性腫瘤。腫瘤細(xì)胞長入并破壞周圍組織，如組織間隙、淋巴管、血管，沒有包膜，與鄰近正常組織沒有界限。

缺少包膜的腫瘤不一定是惡性的，反例是子宮平滑肌瘤(leiomyoma of uterus)、血管瘤(hemangioma)等；惡性腫瘤不一定沒有包膜，反例是乳腺包裹性乳頭狀癌(EPC)。

惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性是擴(kuò)散到身體其他部位。其不僅可以在原發(fā)部位浸潤生長，累及鄰近器官或組織，還可通過轉(zhuǎn)移(metastasis)的方式從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷入其他部位，繼續(xù)生長，形成同樣類型的腫瘤（轉(zhuǎn)移性腫瘤(metastatic tumor)，或稱繼發(fā)腫瘤）。

• 淋巴道轉(zhuǎn)移(lymphatic metastasis)：上皮惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移方式，肉瘤也可以淋巴道轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞侵入淋巴管，隨淋巴流到達(dá)局部淋巴結(jié)。
• 局部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后，可繼續(xù)轉(zhuǎn)移至淋巴循環(huán)下一站其他淋巴結(jié)，最后可經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血流，繼發(fā)血道轉(zhuǎn)移。
• 有時可以逆行轉(zhuǎn)移(retrograde metastasis)或者發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移(skip metastasis)。
• 前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes)是原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)群中承接淋巴引的第一個淋巴結(jié)，乳腺癌手術(shù)中作前哨淋巴結(jié)活檢判斷是否轉(zhuǎn)移，以確定是否需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

• 血道轉(zhuǎn)移(hematogenous metastasis)。肉瘤主要的轉(zhuǎn)移方式。瘤細(xì)胞多經(jīng)靜脈入血；最常受累的是肺和肝。轉(zhuǎn)移性腫瘤邊界清楚，常為多個，散在分布，多接近于器官的表面。脊柱附近的腫瘤細(xì)胞可進(jìn)入脊椎靜脈叢，如前列腺癌可通過這一途徑轉(zhuǎn)移到脊椎繼而轉(zhuǎn)移到腦。

• 種植性轉(zhuǎn)移(transcoelomic metastasis)：發(fā)生于胸膜腔等體腔內(nèi)器官的惡性腫瘤侵及器官表面時，瘤細(xì)胞脫落，像播種一樣種植到體腔內(nèi)其他器官表面(seeding within body cavities)。常見于腹腔器官。庫肯勃瘤(Krukenberg tumor)是一種特殊的卵巢轉(zhuǎn)移性癌，鏡下可見印戒細(xì)胞癌，原發(fā)部位在胃腸道。

5. 良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

腫瘤的良、惡性是指其生物學(xué)行為的良、惡性。

• 分化和間變：良性腫瘤分化好，異型性小；惡性腫瘤分化差，有些間變，異型性大。
• 核分裂象：良性腫瘤無或少；惡性腫瘤多，可見病理性核分裂象。
• 生長速度：良性腫瘤生長緩慢，可停止或倒退；惡性腫瘤生長不穩(wěn)定，可以從慢到快。
• 生長方式：良性腫瘤為膨脹性或外生性生長；惡性腫瘤為外生性或浸潤性生長。
• 局部浸潤：良性腫瘤通常界限分明，不侵入周圍正常組織；惡性腫瘤局部浸潤。
• 轉(zhuǎn)移：良性腫瘤無轉(zhuǎn)移；惡性腫瘤可發(fā)生轉(zhuǎn)移，越大、分化程度越低的原發(fā)癌越容易轉(zhuǎn)移。
• 包膜(capsule)：良性腫瘤通常有一圈纖維組織包膜，生長緩慢；惡性腫瘤通常沒有明確的包膜和邊界。
• 觸診(palpation)：良性腫塊是分立的(discrete)、易于觸摸的(readily palpable)、非固定的；惡性腫塊是固定的。
• 切除：良性腫瘤容易將整個切除；惡性腫瘤還需要切除周圍部分正常組織。
• 復(fù)發(fā)：良性腫瘤不復(fù)發(fā)或很少復(fù)發(fā)；惡性腫瘤易復(fù)發(fā)。
• 對機(jī)體的影響：良性腫瘤影響較小，主要為局部壓迫或阻塞；惡性腫瘤影響較大，破壞所在部位的組織，壞死、出血、合并感染、惡病質(zhì)(cachexia)。

• 交界性腫瘤(borderline tumor)：組織形態(tài)和生物學(xué)行為介于良惡性之間，如卵巢漿液性交界性腫瘤。

惡病質(zhì)(cachexia)：慢性病（如結(jié)核或癌）所引起的全身性消耗及營養(yǎng)不良。

副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes)：某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下即已影響遠(yuǎn)隔的自身器官而引起功能障礙的疾病。例如異位內(nèi)分泌綜合征（一些非內(nèi)分泌腺腫瘤產(chǎn)生和分泌激素和激素類物質(zhì)，引起內(nèi)分泌癥狀）。

6. 分級與分期

國際疾病腫瘤學(xué)分類(International Classification of Diseases for Oncology,ICD-O)是一種同時能反應(yīng)解剖部位、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為的腫瘤分類編碼系統(tǒng)。

“分級”(grade)描述腫瘤的惡性程度，三級分級法根據(jù)惡性腫瘤的分化程度、異型性、核分裂象的數(shù)目等進(jìn)行分級：

• Ⅰ級為高分化，惡性程度低
• Ⅱ級為中分化，中度惡性
• Ⅲ級為低分化，惡性程度高

'分期'(stage)描述惡性腫瘤的生長范圍和播散程度。廣泛采用TNM系統(tǒng)：

• T(tumor)：腫瘤原發(fā)灶的體積和鄰近組織受累范圍。
• N(node)：區(qū)域淋巴結(jié)受累程度和范圍。
• M(metastasis)：有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

7. 癌前病變

癌前病變(precancerous lesion)不是惡性腫瘤，但具有發(fā)展為惡性腫瘤的潛能。例如：

• 支氣管黏膜(bronchial mucosa)鱗狀化生和異型增生
• 子宮內(nèi)膜(endometria)增生和不典型增生
• 黏膜白斑(leukoplakia)，常發(fā)生在口腔、外陰等，鱗狀上皮過度增生、角化
• 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)
• 大腸腺瘤(colorectal adenoma)

在上皮組織，有時可以觀察到異型增生(dysplasia, atypical hyperplasia)，發(fā)展為局限于上皮內(nèi)的原位癌(carcinoma in situ, CIS)，再發(fā)展為浸潤性癌。

• 異型增生：細(xì)胞增生出現(xiàn)異型性(atypia)。
• 原位癌：異型增生的細(xì)胞在形態(tài)和生物學(xué)行為上與癌細(xì)胞相似，常累及上皮全層，但沒有突破基底膜向下浸潤。

上皮從異型增生到原位癌的連續(xù)過程稱為上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia)。

8. 癌癥相關(guān)基因

癌癥樣本的基因突變分為驅(qū)動突變(driver mutation)和乘客突變(passenger mutation)，驅(qū)動突變使腫瘤細(xì)胞具有選擇性生長優(yōu)勢，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和演進(jìn)；乘客突變伴隨發(fā)生，不影響細(xì)胞行為。

8.1 癌基因

• 癌基因(oncogene)是人類或其他動物細(xì)胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，一旦活化能促使人或動物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。正常細(xì)胞基因組中的癌基因稱為原癌基因(proto-oncogene)，它們正常編碼的產(chǎn)物是對促進(jìn)細(xì)胞生長增殖重要的蛋白質(zhì)，如生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白等。
• 原癌基因發(fā)生某些異常時能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，這時這些基因稱為細(xì)胞癌基因(cellular oncogene)，編碼癌蛋白(oncoprotein)，癌蛋白可持續(xù)刺激細(xì)胞生長，不再由機(jī)體控制的外源性生長信號調(diào)節(jié)。

• 癌基因活化的機(jī)制主要有：
• 點(diǎn)突變(point mutation)
• 小片段插入或缺失(INDELs)
• 拷貝數(shù)變異(copy number variation)，包括基因拷貝數(shù)的擴(kuò)增和缺失。
• 染色體重排(chromosomal rearrangement)，包括轉(zhuǎn)位(translocation)和倒轉(zhuǎn)(inversion)。
• 非整倍性(aneuploidy)：一個或多個染色體增加或丟失。

8.2 抑癌基因

• 抑癌基因(tumor suppressor gene)能抑制細(xì)胞的生長與增殖，例如調(diào)控細(xì)胞周期、修復(fù)損傷DNA的相關(guān)基因等。
• 其兩個等位基因都發(fā)生突變或丟失時功能喪失(two hit hypothesis)，可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
• 近年發(fā)現(xiàn)一些抑癌基因的功能障礙是啟動子過甲基化導(dǎo)致的。

• RB基因：通常與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄活性，控制細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)換。
• p53基因：在DNA損傷時磷酸化，成為轉(zhuǎn)錄活化因子，促使轉(zhuǎn)錄停滯、促進(jìn)DNA修復(fù)，必要時誘導(dǎo)凋亡。人類腫瘤中大多數(shù)有p53基因的突變。
• NF1基因：是一種GTPase激活蛋白，激活Ras蛋白的GTPase活性。

腫瘤發(fā)生是一個多步驟的過程。

• 環(huán)境致癌因素（化學(xué)、物理、生物等因素）和遺傳易感因素作用引起基因改變，包括原癌基因激活、腫瘤抑制基因滅活、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA損傷修復(fù)基因功能紊亂、端粒酶激活。

• 表觀遺傳（DNA甲基化、組蛋白修飾等）及非編碼RNA異常，使細(xì)胞出現(xiàn)多克隆性增殖。

• 在進(jìn)一步基因損傷的基礎(chǔ)上，發(fā)展為克隆性增殖。

• 通過積累新的突變和其他分子改變，形成具有不同生物學(xué)特性的、異質(zhì)性的亞克隆，獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力。

9. 癌癥的特性(Hallmark of Cancer)

特征能力：

• 持續(xù)的增殖信號（sustaining proliferative signaling）
• 逃避生長抑制（evading growth suppressors）
• 抵抗細(xì)胞死亡（resisting cell death）
• 無限復(fù)制永生化（enabling replicative immortality）
• 誘導(dǎo)血管生成（inducing/accessing vasculature）
• 激活浸潤和轉(zhuǎn)移（activating invasion and metastasis）
• 細(xì)胞代謝重編程（deregulating cellular metabolism）
• 避免免疫摧毀（avoiding immune destruction）

賦能能力：

• 促腫瘤性炎癥反應(yīng)（tumor-promoting inflammation）
• 基因組不穩(wěn)定/突變(genome instability/mutation)

四個新特征：

• 解鎖表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）
• 非突變表觀遺傳重編程（nonmutational epigenetic reprogramming）
• 多態(tài)性微生物組（polymorphic microbiomes）
• 衰老細(xì)胞（senescent cells）

參考資料