新抗原是由人類白細(xì)胞抗原（HLAs）所呈現(xiàn)的非同義突變所衍生的肽類，其能被抗腫瘤T細(xì)胞所識(shí)別，巨大的HLA等位基因多樣性和有限的臨床樣本往往會(huì)限制科學(xué)家們對(duì)患者在治療過(guò)程中新抗原靶向性的T細(xì)胞反應(yīng)的景觀藍(lán)圖進(jìn)行研究。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上題為“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究首次識(shí)別并分析了免疫細(xì)胞“看到”癌細(xì)胞并對(duì)其產(chǎn)生反應(yīng)的步驟，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助闡明為何有些療法對(duì)特定癌癥患者有效，對(duì)其它患者則無(wú)效。

新抗原特異性T細(xì)胞的篩選及TCR克隆型的識(shí)別。

圖片來(lái)源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1

研究人員表示，本文研究結(jié)果或有望幫助我們開(kāi)發(fā)出更好更加個(gè)性化的免疫療法，即使是對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)目前似乎并不能對(duì)療法產(chǎn)生的患者。Cristina Puig-Saus博士表示，這是我們邁出的重要一步，即相關(guān)研究能幫助我們理解T細(xì)胞反應(yīng)在腫瘤中能觀察到什么，以及當(dāng)其處于腫瘤和血液循環(huán)中時(shí)如何隨著時(shí)間而不斷改變，從而尋找到新的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。深入理解T細(xì)胞反應(yīng)如何清除轉(zhuǎn)移性腫瘤塊或能幫助我們?cè)O(shè)計(jì)更好的療法以及以多種方式來(lái)改造T細(xì)胞來(lái)模仿它們。

研究人員采用了先進(jìn)的基因編輯技術(shù)，前所未有地觀察了接受抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者機(jī)體的免疫反應(yīng)，盡管稱之為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞能檢測(cè)癌細(xì)胞中的突變并對(duì)其進(jìn)行清除，從而讓正常細(xì)胞免受傷害，但癌細(xì)胞通常會(huì)躲避宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)，檢查點(diǎn)抑制劑能被設(shè)計(jì)地改善T細(xì)胞識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的能力。基于當(dāng)前研究結(jié)果，研究人員就能確切知道特定的患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)在其癌癥中能識(shí)別出什么東西從而將其與正常細(xì)胞進(jìn)行有效區(qū)分并對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

研究人員表示，當(dāng)免疫療法有效時(shí)，其能引導(dǎo)多樣化的T細(xì)胞抵御腫瘤中一小部分被選定的突變，在治療過(guò)程中這些T細(xì)胞反應(yīng)能在腫瘤和血液中不斷擴(kuò)大和發(fā)展，接受療法失敗的患者能表現(xiàn)出抵御腫瘤中類似突變數(shù)量減少的T細(xì)胞反應(yīng)，但這些免疫反應(yīng)并不太集中，而且在療法過(guò)程中也并不會(huì)擴(kuò)大。研究者Puig-Saus表示，本文研究結(jié)果表明，并未對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者機(jī)體中仍然會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一種腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)，這些T細(xì)胞能潛在被分離到，而且其免疫受體也能被用來(lái)對(duì)更大數(shù)量的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳性修飾從而使其重新抵御患者機(jī)體的腫瘤，這些T細(xì)胞能在培養(yǎng)基中被擴(kuò)大并被重新輸注回患者體內(nèi)來(lái)幫助治療腫瘤。

在所研究的11名患者中，有7名患者對(duì)PD-1的阻滯產(chǎn)生了反應(yīng)，而4人并未產(chǎn)生反應(yīng)。腫瘤中突變的數(shù)量在3507至31之間，盡管范圍如此之廣，但在腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞中所觀察到的突變的數(shù)量卻在13至1之間；在其中1名能對(duì)療法產(chǎn)生臨床效益的患者中，患者機(jī)體的反應(yīng)是多樣化的，在血液和腫瘤中所分離出了不同突變的特異性T細(xì)胞，其突變范圍在61至7之間，相比之下，在缺失對(duì)療法反應(yīng)的患者中，研究人員僅發(fā)現(xiàn)了14至2個(gè)不同的T細(xì)胞。

在對(duì)PD-1療法能產(chǎn)生反應(yīng)的患者機(jī)體的TILs和PBMCs中分離新抗原特異性的T細(xì)胞。

圖片來(lái)源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1

此外，在對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，研究人員能在整個(gè)治療過(guò)程中從患者的血液和腫瘤中分離出腫瘤反應(yīng)性的T細(xì)胞，但在沒(méi)有產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，T細(xì)胞并不會(huì)被反復(fù)檢測(cè)到。盡管如此，本文研究結(jié)果表明，無(wú)論是否產(chǎn)生反應(yīng)，來(lái)自所有患者機(jī)體T細(xì)胞的免疫受體都能重新引導(dǎo)免疫細(xì)胞針對(duì)腫瘤的特異性，從而就會(huì)產(chǎn)生一定的抗腫瘤活性。能描述產(chǎn)生臨床反應(yīng)和不產(chǎn)生臨床反應(yīng)患者機(jī)體中的T細(xì)胞活性的工作是通過(guò)創(chuàng)造一種新技術(shù)來(lái)完成的，而該技術(shù)能利用復(fù)雜的方法來(lái)從血液和腫瘤樣本中分離突變反應(yīng)性的T細(xì)胞。正如此前研究人員在Nature雜志上發(fā)表和在2022年11月的癌癥免疫治療協(xié)會(huì)年會(huì)上介紹的那樣，該技術(shù)由PACT Pharma公司進(jìn)一步研究，并利用CRISPR基因編輯技術(shù)來(lái)將特殊基因插入到免疫細(xì)胞中，從而來(lái)重新對(duì)其定向使其識(shí)別患者自身癌細(xì)胞中的突變。

基于這種新技術(shù)，研究人員就能從每個(gè)患者體內(nèi)分離的突變反應(yīng)性T細(xì)胞中產(chǎn)生大量表達(dá)免疫受體的T細(xì)胞，他們就能利用這些細(xì)胞來(lái)描述針對(duì)患者自身癌細(xì)胞的免疫受體的反應(yīng)性；該新技術(shù)能幫助研究人員研究這些罕見(jiàn)的免疫細(xì)胞，而這些細(xì)胞能作為針對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)的特殊媒介。綜上，本文研究結(jié)果表明，有效的抗PD-1免疫療法往往與腫瘤和血液中存在的多克隆CD8+ T細(xì)胞有關(guān)，而這些細(xì)胞對(duì)于有限數(shù)量的免疫顯性突變具有一定的特異性，且其會(huì)隨著時(shí)間延續(xù)被反復(fù)識(shí)別出來(lái)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8⁺ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05787-1