急性有機磷農藥中毒救治及解毒機制研究

有機磷農藥廣泛應用在農業(yè)生產各個環(huán)節(jié)，它可經(jīng)消化道、呼吸道及皮膚等途徑進入人體引起嚴重的中毒。由于攝入有機磷的途徑不同，發(fā)病時間也存在一定差異，口服后10 min至2 h即可出現(xiàn)中毒癥狀；經(jīng)皮膚吸收者，可在接觸發(fā)生后數(shù)小時到6 d內發(fā)病。近年來，作業(yè)性中毒、誤服現(xiàn)象、使用農藥自殺等行為逐漸增多，急性有機磷農藥中毒(AOPP)成為門急診中常見的急危重癥中毒之首位。中毒后病情發(fā)展迅速，病死率高，主要損害肺、大腦、肌肉、心臟等重要臟器，常因呼吸衰竭而死亡，一旦發(fā)生呼吸衰竭，即便聯(lián)合應用膽堿酯酶復活藥、抗膽堿藥、興奮呼吸藥，其治療效果也不佳。對于AOPP的搶救尚缺乏統(tǒng)一的救治標準，國內臨床經(jīng)過十幾年發(fā)展，已經(jīng)形成一套完整的救治方案，主要是：(1)迅速清除殘留毒物。(2)及時、足量應用膽堿酯酶復活藥。(3)使用抗膽堿藥。(4)對癥治療。本研究就AOPP臨床常用救治方法，解毒藥物研究進展及機制做一綜述。

1　膽堿酯酶復活藥

有機磷吸收進入人體后能迅速與膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸羥基結合，形成穩(wěn)定性強，難以水解的磷?；憠A酯酶，喪失水解乙酰膽堿的功能致使大量的乙酰膽堿在體內蓄積，引起膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制從而出現(xiàn)一系列毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等中毒癥狀，嚴重者可因出現(xiàn)呼吸肌麻痹和中間綜合征而死亡。有機磷與膽堿酯酶結合24～48 h即可使膽堿酯酶老化呈不可逆狀態(tài)。因此，救治藥物要求早期、足量、聯(lián)合及重復使用，嚴密觀察患者病情發(fā)展情況，及時補充藥物，選擇適宜的時機停藥。

膽堿酯酶復活藥屬于一類肟類化合物，其恢復膽堿酯酶活性的機制是：結構中吡啶環(huán)環(huán)上帶正電荷的氮原子，能被磷?；憠A酯酶的陰離子部位所吸引，二者結合形成肟類-磷酰化酶結合物，從而使膽堿酯酶游離，恢復乙酰膽堿酯酶的活性。另外，膽堿酯酶復活藥還可與游離的有機磷酸酯類形成無毒結合物，加速尿液排泄，減少有機磷酸酯類與膽堿酯酶的結合。目前臨床常用的藥物有碘解磷定注射液和氯解磷定注射液。氯解磷定的半衰期較短，因此血藥濃度峰值持續(xù)時間有限，該藥物含肟量高，水溶性好，可以肌內注射或靜脈給藥，由于其脂溶性低，很難通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，只有在早期較大劑量多次使用后才能發(fā)揮氯解磷定應有的效應。陳波勇等研究表明，采用大劑量氯解磷定沖擊療法優(yōu)于有機磷中毒并發(fā)呼吸衰竭首選的方案，即先給予30 mg/kg的負荷劑量，然后8 mg·kg^-1·h^-1的速度連續(xù)靜脈滴注?；颊呷朐? d的膽堿酯酶水平呈顯著上升趨勢且活性提高。與常規(guī)治療組相比，阿托品的用量明顯減少，提高了阿托品的有效性，顯著縮短阿托品化的時間和患者的住院時間，能在一定程度上避免因阿托品過量而導致的呼吸中樞抑制、中樞性嘔吐等中毒表現(xiàn)。同時該研究表明，有機磷中毒搶救的最佳時機是中毒后2 h，在此期間使用足量的膽堿酯酶復活劑，能保證藥物處于穩(wěn)定有效的濃度范圍，使酶更易復活。

碘解磷定與氯解磷定的母體結構相同，碘的分子質量較大，水溶性較差，只能靜脈注射。由于碘解磷定有效含肟量相對較低，故1.53 g碘解磷定的作用相當于1 g氯解磷定的作用。有報道稱，碘解磷定具有復活和抑制雙向作用，同時會產生明顯的心動過速現(xiàn)象，過量還可引起咽喉疼痛、甲狀腺腫大等，靜脈注射過快能引起嚴重的呼吸抑制。所以大多數(shù)學者認為氯解磷定在療效、安全性等方面優(yōu)于碘解磷定，成為救治AOPP的首選。王磊等提出持續(xù)靜脈泵入碘解磷定與氯解磷定相比，血漿膽堿酯酶的復活情況差異無統(tǒng)計學意義，未增加患者的住院天數(shù)及阿托品的用量，其并發(fā)癥、預后等差異均無統(tǒng)計學意義。但該研究并非嚴格意義上的病例對照研究，而是氯解磷定供應緊張情況下的替代治療，病例數(shù)有限，尚需進一步研究來證實碘解磷定的效果。

2　抗膽堿能藥

作為AOPP的特效解毒藥，膽堿酯酶復活藥和抗膽堿能藥分別從'治本'和'治標'兩方面發(fā)揮著不可替代的作用。傳統(tǒng)的抗膽堿能藥主要是阿托品，對抗AOPP引起的毒蕈堿樣癥狀。阿托品對M受體的各亞型無選擇性，對并發(fā)冠心病和高血壓的中毒患者易誘發(fā)或加重心臟缺血，加之阿托品治療時用量過大、過量則引起心率加快、供血不足，加重心臟耗氧量，造成心肌缺血性損害，易發(fā)生惡性心律失常，甚至猝死。臨床使用時容易導致療效與不良反應同時出現(xiàn)。究其原因主要有以下三點：首先阿托品使用劑量過大時，廣泛阻斷了M₁受體、M₃受體，同時也阻斷M₂受體調控神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的功能；其次，阿托品的使用劑量不易掌握。阿托品的使用標準是使患者M樣癥狀消失或者達到'阿托品化'，而產生阿托品化的藥物劑量與中毒劑量相當，稍有不慎即可導致嚴重的不良反應發(fā)生。因此，在應用阿托品救治AOPP時，要密切觀察患者反應，隨時調整藥物劑量。如果出現(xiàn)阿托品中毒反應(如瞳孔擴大、神志模糊、煩躁不安等)應立即停用。再次，阿托品對中樞的煙堿樣受體無作用，并不能對抗中樞癥狀(如驚厥、躁動不安等)。

近年來，新型抗膽堿能藥鹽酸戊乙奎醚得到廣泛應用，該藥物僅對M₁、M₃受體有較強的選擇性，能透過血腦屏障，對腦、腺體、平滑肌有較強的作用。對M₂受體無作用，不影響心率，因此使用該藥物時不能以心跳加快來判斷是否達到'阿托品化'，而應以口干、出汗消失或皮膚干燥等癥狀判斷；同時能保證M₂受體正常釋放乙酰膽堿的功能，所以該藥物具有起效快、不良反應少、低反跳率和病死率等優(yōu)點，是目前唯一能替代阿托品的抗膽堿能藥物。

3　脂肪乳制劑

脂肪乳作為腸外營養(yǎng)制劑，能滿足不能進食患者的營養(yǎng)需求。其主要成分是不同鏈長的甘油三酯及磷脂。近年來，動物實驗及臨床病例報告均證實脂肪乳制劑能夠減輕脂溶性藥物(如氯米帕明、普萘洛爾、苯妥英鈉、舍曲林、氟哌啶醇等)的毒性，尤其以局麻藥為代表的脂溶性藥物，解毒效果較好。Tebbutt等研究闡明，應用英脫利匹特能夠延長維拉帕米中毒大鼠的生存率，并且能使半數(shù)致死量加倍，但其作用機制尚不明確。在一例高度懷疑血管內注射布比卡因中毒的報道中，給予利多卡因，丙泊酚及20%脂肪乳治療能迅速救治布比卡因中毒引起的心臟毒性及神經(jīng)毒性。美國芝加哥大學Weinberg等首次發(fā)現(xiàn)，靜脈給予脂肪乳可以顯著提高布比卡因中毒大鼠的耐受力及心肺復蘇成功率。同時有2例病例報告也指出，使用脂肪乳制劑成功搶救布比卡因及羅帕卡因中毒所致的心臟驟停，且完全恢復無并發(fā)癥。所以，理論上脂肪乳制劑救治有機磷中毒是可行的。因為，大部分的有機磷類都是高脂溶性的，能被儲藏于脂肪組織，其濃度是血液中濃度的20～50倍，因此，脂肪乳制劑對AOPP具有潛在的治療作用。Basarslan等研究結果顯示，馬拉硫磷中毒的大鼠，早期給予脂肪乳能夠抑制腦細胞凋亡，減輕腦組織壞死程度，改善中毒大鼠的神經(jīng)毒性。2010年和2015年《美國心臟協(xié)會心肺復蘇及心血管急救指南》推薦脂肪乳作為部分脂溶性局麻藥、β受體阻斷藥和其他常規(guī)治療無效的中毒患者的搶救用藥。國內也有不少研究結果顯示，脂肪乳制劑對AOPP的救治是有效的。最新的研究結果顯示，每日給予AOPP患者30%脂肪乳注射液250 mL，連續(xù)治療7 d，治療組的有效率顯著高于對照組，同時肝功指標也得到了明顯改善。同時已有多項研究證實，給予AOPP患者脂肪乳治療，能夠顯著降低外周呼吸機麻痹的發(fā)生率，減輕肺損傷，降低重度中毒患者機械通氣使用率，明顯降低心肌酶譜，加快膽堿酯酶恢復，減輕重度AOPP導致的心肌損傷，進而起到保護心肌的作用，降低病死率，縮短急診重癥監(jiān)護室(EICU)住院時間。

目前，脂肪乳救治AOPP的機制尚不明確，較為公認的的理論有兩種：(1)脂質池(lipid sink)理論：脂肪乳進入血液循環(huán)后，形成脂質相，把脂溶性毒物從血漿中置換出來包裹在其中，不產生生物效應。同時，輸注脂肪乳時肝脾內皮網(wǎng)狀系統(tǒng)攝取長鏈三酰甘油，而絕大多數(shù)有機磷農藥為強脂溶性藥物，可在脂肪乳作用下蓄積于肝脾，減少有機磷在血液中的分布。同時有研究表明，脂肪乳可以在一定程度上促進毒物代謝或排泄，而不單純起到暫時包裹、隔離的作用。(2)能量代謝理論：脂肪乳阻斷了酰基肉堿的麻醉抑制，促進了線粒體的代謝活性，類似于'胰島素-葡萄糖'療法的效應。同時，卵磷脂中的磷也是生物膜的組成成分，可保證膜的流動性和正常的生物學功能。對于脂肪乳救治親脂類毒物中毒的可能機制還包括抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)開放，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的過度興奮及炎性反應、恢復鈉通道電生理活性、增加鈣通道的活性、下調一氧化氮合酶(NOS)的表達、減少一氧化氮(NO)的生成等。

4　血液凈化治療

近年來，血液凈化技術在藥物中毒方面得到廣泛應用。血液灌流中所含的活性炭或樹脂吸附劑能夠有效吸附大分子毒物，加快患者血液內毒素的清除，降低有毒物質含量，效果顯著。而血液透析能夠在吸附、清除毒素的基礎上，起到糾正酸堿失衡與電解質紊亂的作用，減輕肝腎負荷，促進器官代謝功能的恢復，二者聯(lián)合使用，能夠有效清除血液內的有機磷毒物。榮廣成等針對血液灌流時機的研究結果提出，重度AOPP患者在入院12 h內進行血液灌流效果較好，可能原因是毒素的吸收存在1個高峰，殘存有機磷毒素吸收需要一定時間，故本研究中最佳時間段的提出，利于患者的診治，解決了臨床中工作安排次序問題。謝卓洋等的研究證實，該法可以減輕AOPP患者心臟、肝、腎及腦損傷程度，血肌酐(Scr)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(cTnⅠ)、腦利鈉肽(BNP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)等指標均顯著降低，對各臟器損傷有一定的保護作用。其作用機制除與直接清除吸收的有機磷毒素有關外，抑制體內過激炎性反應和降低氧化還原反應也可能是作用機制之一。連續(xù)性血液血液濾過(CRRT)聯(lián)合血液灌流，可有效清除機體內毒素，維持機體內環(huán)境穩(wěn)定，治愈率較高，膽堿酯酶活性恢復時間、昏迷持續(xù)時間、住院時間均顯著減少。

血漿置換療法是利用血細胞分離機，在體外將患者的血液分離棄去含致病物質的血漿，用等量置換液替代后連同血細胞成分一起回輸患者體內。通常置換量以2 000 mL為宜。該法可清除患者體內大分子蛋白，嚴重的患者一般經(jīng)2～3次血漿置換病情即可得到控制，使血液中的毒物清除至5%。血液灌流與血漿置換聯(lián)合治療重度AOPP，阿托品中毒、中間綜合征、病死率及反跳率等顯著降低。對有機磷中毒伴中間期肌無力綜合征的老年患者，二者聯(lián)合應用也取得很好療效。治療組患者BNP、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、肌酸激酶(CK)、CK-MB、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)均顯著降低，而膽堿酯酶(ChE)顯著升高，反跳發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，有效率顯著提高。

AOPP診治臨床專家共識(2016)中指出，血液灌流、血液透析及CRRT等在清除毒物的同時也會不同程度的吸附、清除血液中的解毒藥物，降低這些藥物療效，有潛在誘發(fā)中毒癥狀反跳的風險。盡管如此，國內大量血液凈化治療AOPP的病例經(jīng)驗提示，該法效果顯著。因此，專家組建議對于重度AOPP患者可在解毒劑及綜合治療的同時盡早給予血液凈化治療。

5　中西醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)治療是我國AOPP治療中的特色療法，其在解毒排毒等方面發(fā)揮了一定作用。利用大黃湯導瀉，可明顯縮短中毒患者全血膽堿酯酶恢復時間、首次排便時間以及住院時間，并減少炎性因子的釋放，其效果優(yōu)于甘露醇。血液灌流與大黃導瀉聯(lián)合應用也可顯著降低阿托品用量、阿托品化時間、膽堿酯酶恢復時間、昏迷至清醒時間及住院時間，而反跳率、病死率低于對照組。大黃具有瀉熱通便、疏積通滯的作用，大黃素通過刺激胃腸壁加速腸內殘毒排出，同時具有活血止血、改善微循環(huán)、抗菌抗炎、清除氧自由基以及提高免疫的作用。大黃能將內毒素性休克大鼠腸道的跨膜電位提高，增強胃腸道平滑肌的興奮性，促進急性有機磷中毒者胃內毒物的快速排出，并可減少膽堿酯酶老化，提高其活性。番瀉葉也具有較好的導瀉作用，能顯著降低解磷定和阿托品的用量，對心、肝、腎等重要臟器損害的發(fā)生率也明顯降低。血必凈具有活血化瘀、疏通脈絡、潰散毒邪、消除內毒素等功能。AOPP患者給予血必凈與血液灌流聯(lián)合治療，可顯著減少有機磷中毒血液灌流患者阿托品使用量，提高膽堿酯酶活性，減輕有機磷中毒引發(fā)的炎性反應，臨床效果顯著，其可能的機制為抑制TLRs/NF-κB信號通路、減少炎性因子分泌。中藥湯劑如調胃承氣湯、大承氣湯輔助治療AOPP患者方面也有顯著的療效。由此可見，通過中醫(yī)中藥調理對AOPP的治療也有一定效果。

綜上所述，經(jīng)過幾十年的臨床經(jīng)驗，在AOPP救治解毒方面已經(jīng)得到了很大發(fā)展，從傳統(tǒng)的應用膽堿酯酶抑制劑、抗膽堿能藥到新型治療方法，均不同程度地減輕AOPP的損傷，提高了救治率。

引用: 唐啟令, 丁月霞, 鄭文文, 等.  急性有機磷農藥中毒救治及解毒機制研究 [J] . 中國基層醫(yī)藥,2020,27 (24): 3068-3072.