阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人類平均壽命的增長(zhǎng)，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升。

遺傳變異是阿爾茨海默病最主要的危險(xiǎn)因素，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，APOE4是阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當(dāng)有一個(gè)拷貝的APOE4時(shí)，阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍，當(dāng)兩個(gè)拷貝都是APOE4時(shí)，患病風(fēng)險(xiǎn)將提高8-12倍。

然而，APOE4在神經(jīng)元中的功能，以及在阿爾茨海默病病例中的作用機(jī)制，目前尚不清楚。

近日，加州大學(xué)舊金山分校黃亞?wèn)|教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits 的研究論文。

這項(xiàng)研究證實(shí)，從神經(jīng)元中選擇性去除APOE4可以顯著減少tau病理、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)元過(guò)度興奮和髓磷脂缺陷。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了單細(xì)胞核RNA測(cè)序，表明去除神經(jīng)元APOE4大大減少了與神經(jīng)退行性病變、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)元亞群。

黃亞?wèn)|教授表示，神經(jīng)元ApoE4在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用為開發(fā)更好的阿爾茨海默病治療藥物或策略開辟了新的可能性。例如，可以開發(fā)藥物或基因編輯策略來(lái)阻斷神經(jīng)元內(nèi)負(fù)責(zé)ApoE4產(chǎn)生的機(jī)制，消除或降低神經(jīng)元的ApoE4，從而減緩疾病的發(fā)展。

黃亞?wèn)|（加州大學(xué)舊金山分校病理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)副教授）

之前對(duì)人類大腦的研究表明，APOE4加速了大腦海馬區(qū)體積的損失，增加了tau蛋白纏結(jié)、神經(jīng)元tau蛋白磷酸化、神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞增生的負(fù)擔(dān)，并減少了髓鞘形成和白質(zhì)的完整性。而對(duì)小鼠模型研究同時(shí)顯示APOE4增加神經(jīng)退行性病變和tau蛋白病。

這項(xiàng)研究研究全面比較了APOE4和APOE3表達(dá)的tau蛋白病小鼠模型，證明了去除神經(jīng)元中的APOE4蛋白具有廣泛益處，包括顯著減少海馬區(qū)tau蛋白的積累和擴(kuò)散、神經(jīng)退行性病變和海馬區(qū)神經(jīng)元損失、髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺損、神經(jīng)元過(guò)度興奮性、微膠質(zhì)細(xì)胞增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。

這項(xiàng)對(duì)tau病小鼠模型的研究提供了令人信服的證據(jù)，支持了神經(jīng)元APOE4在誘導(dǎo)與阿爾茨海默病相關(guān)的標(biāo)志性病理中的作用，并表明治療性抑制APOE4表達(dá)可能會(huì)緩解進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變和與晚發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)的其他缺陷。