*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考 

胰腺癌之所以被稱為“癌王”，是因為它的殺傷力超強。

從國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)來看[1]，胰腺癌發(fā)病人數(shù)排名第14，但是死亡人數(shù)卻沖到了第7名。美國癌癥協(xié)會去年發(fā)布的研究數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者的5年生存率為11%，如果發(fā)生轉(zhuǎn)移的話，5年生存率只有3%[2]。

致命性如此之強，在很大程度上是由于大部分患者發(fā)現(xiàn)即晚期，以及只有不到一半的患者對常用治療手段有反應[3]。更遺憾的是，在分子生物學技術(shù)如此發(fā)達的今天，科學家卻發(fā)現(xiàn)，不能從遺傳學的角度解釋患者為什么會對治療有不同的反應[4]。

我們都知道，癌癥是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，既然基因不能解釋，那就從環(huán)境入手。2019年，德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員邁出了關(guān)鍵的一步，他們發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌患者生存時間的長短與微生物密切相關(guān)[5]。隨之而來的問題是，微生物或者患者的飲食習慣，是否會影響晚期胰腺癌患者的治療效果呢？

今天，由德國漢堡大學艾本多夫醫(yī)學中心Nicola Gagliani和Samuel Huber領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊《自然》發(fā)表了一項重要研究成果[6]，給癌癥的飲食干預指出了一個可行的方案。

他們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝色氨酸產(chǎn)生的3-吲哚乙酸（3-IAA）竟然是化療的“放大器”。它會增加腫瘤中的活性氧水平，導致癌細胞自噬作用被削弱，進而促進化療對癌細胞殺傷作用。如果阻斷3-IAA相關(guān)的通路，化療方案也就不起作用了。

更重要的是，通過飲食短期攝入色氨酸或者直接口服3-IAA，都可以增加胰腺癌人源化小鼠模型的化療效果；而且3-IAA聯(lián)合不同的化療方案，或者治療不同的癌癥都有類似的效果。這意味著，這個新發(fā)現(xiàn)有廣泛的適用性。

論文首頁截圖

正如文章開頭所言，Gagliani團隊的目標很明確，就是尋找影響胰腺癌患者對化療反應的外在因素。腸道微生物理所當然地成了最大的嫌疑對象。

他們招募了23名晚期胰腺癌患者，其中11名響應化療的治療（R組），12名對化療沒有反應（NR）。毫無疑問，兩組患者的預后差異很大；同樣的，兩組患者的腸道微生物也存在很大的差異。

為了明確腸道微生物之間的差異與化療響應性之間的關(guān)系，他們又將響應化療和不響應化療患者的糞菌移植給了無菌小鼠，隨后給小鼠注射胰腺癌細胞。待成瘤之后，用5-FU、伊立替康和奧沙利鉑（FIRINOX）這一方案治療，治療一段時間之后，發(fā)現(xiàn)移植了響應化療患者糞菌的小鼠腫瘤負擔更小。

這說明，腸菌確實影響這化療效果。不過，讓Gagliani團隊意外的是，他們在絕大部分腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)細菌，所以他們將目光轉(zhuǎn)移到了腸道微生物的代謝產(chǎn)物上。

分析完胰腺癌患者和匹配模式小鼠的血液成分之后，色氨酸代謝物3-IAA浮出水面，與不響應化療的患者相比，響應的患者血液3-IAA水平更高。此外，他們還確定了是Bacteroides fragilis和Bacteroides thetaiotaomicron這兩個微生物在發(fā)揮作用。

研究流程圖

實驗做到這里，意味著那個關(guān)鍵的變量已經(jīng)找到了——就是3-IAA。

要驗證3-IAA對化療的增強作用也很簡單，有兩種方法可選：一是直接給小鼠上富含色氨酸的食物，二是直接補充3-IAA。兩種方案Gagliani團隊都嘗試了。

色氨酸飲食方案實施起來雖然容易，但是有個問題，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)色氨酸會損害抗腫瘤免疫反應，從而促進腫瘤的生長[7]。

為了拿捏好色氨酸飲食的合適干預長度，他們做了好幾組實驗，最終發(fā)現(xiàn)14天的色氨酸飲食確實會促進腫瘤的生長，而4-5天的色氨酸飲食則不會。好消息是，4天的色氨酸飲食足以提升移植了響應化療患者腸菌的小鼠血清3-IAA水平。

他們注意到，當色氨酸飲食干預與FIRINOX相結(jié)合時，小鼠腫瘤重量下降，而且血清3-IAA水平與腫瘤重量成反比。在移植了不響應化療患者腸菌的小鼠身上，沒有出現(xiàn)上述現(xiàn)象。如果直接補充3-IAA的話，也觀察到增強化療效果的現(xiàn)象，而色氨酸的其他代謝產(chǎn)物則不具有類似的效果。

直接補充3-IAA的效果

在研究的最后，Gagliani團隊檢測了3-IAA的抗癌潛力。

他們發(fā)現(xiàn)3-IAA和FIRINOX單獨使用都不能延長小鼠的生存時間，但是二者聯(lián)合可以顯著延長小鼠的生存時間。此外，3-IAA聯(lián)合FIRINOX在結(jié)直腸癌（MC38）或肺癌（LLC）模型小鼠，以及3-IAA聯(lián)合吉西他濱/白蛋白紫杉醇（GnP）治療胰腺癌模型小鼠，都展現(xiàn)出協(xié)同作用。

重要的是，他們在兩個臨床隊列中發(fā)現(xiàn)：血清3-IAA濃度與無進展生存期或總生存期有明顯的相關(guān)性。這意味著3-IAA在癌癥的臨床治療中可能有廣泛的作用。

臨床隊列中發(fā)現(xiàn)血清3-IAA濃度與無進展生存期或總生存期有明顯的相關(guān)性

至于3-IAA引爆化療反應的機制，Gagliani團隊也做了深入的探索。

他們發(fā)現(xiàn)這是一個不依賴于CD8陽性T細胞，而依賴于中性粒細胞的過程。簡單來說，腸道中的Bacteroides fragilis和Bacteroides thetaiotaomicron等微生物，會將人體攝入的色氨酸代謝成3-IAA；隨后3-IAA從腸道進入血液，被中性粒細胞所吸收，在骨髓過氧化物酶的作用下，3-IAA轉(zhuǎn)化成一種毒性分子，這個毒性分子進入癌細胞導致癌細胞內(nèi)活性氧水平上升，抑制癌細胞的自噬作用，也就是在這個檔口，化療藥物乘機殺死了癌細胞。

3-IAA引爆化療反應的機制

Gagliani團隊認為，他們發(fā)現(xiàn)的3-IAA是化療反應的一個關(guān)鍵放大器，為飲食聯(lián)合化療治療難治癌癥的臨床研究奠定了基礎。他們認為，在化療期間提高血清3-IAA的濃度，或許能提高對化療不響應患者的生存率。

雖然通過飲食增加補充3-IAA的底物色氨酸很容易，但是色氨酸對免疫的抑制作用不可忽視，在臨床研究中，色氨酸的攝入量和干預時間需把控好，否則可能會出現(xiàn)相反的作用。此外，補充色氨酸還收到腸菌的影響，如果患者體內(nèi)缺少必要的腸菌，也起不到治療的效果。

在Gagliani和他的同事們看來，如果能大規(guī)模生產(chǎn)出臨床使用級別的3-IAA是最理想的，不僅可以排除色氨酸對免疫的抑制作用，還不用考慮腸菌的影響。

德州大學MD安德森癌癥中心的Florencia McAllister等，在同期《自然》上發(fā)表的評論性文章表示[8]，這一發(fā)現(xiàn)為通過營養(yǎng)干預改善化療效果指明了方向。

參考文獻：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2].Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708

[3].Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. doi:10.1056/NEJMoa1304369

[4].Raghavan S, Winter PS, Navia AW, et al. Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer. Cell. 2021;184(25):6119-6137.e26. doi:10.1016/j.cell.2021.11.017

[5].Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell. 2019;178(4):795-806.e12. doi:10.1016/j.cell.2019.07.008

[6].Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05728-y

[7].Hezaveh K, Shinde RS, Kl?tgen A, et al. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022;55(2):324-340.e8. doi:10.1016/j.immuni.2022.01.006

[8].

本文作者丨BioTalker