兩位物理師講述了在職業(yè)生涯中的感悟，通過(guò)跨越過(guò)去30年來(lái)質(zhì)子治療的演變歷程，帶領(lǐng)讀者從質(zhì)子治療的開(kāi)端走到普遍使用的當(dāng)下。30年來(lái)，為提高質(zhì)子治療獲益，慢慢開(kāi)展了調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療和弧形治療，從治療計(jì)劃、優(yōu)化充分考慮質(zhì)子特定的不確定性，利用成像方法來(lái)測(cè)量并規(guī)劃患者體內(nèi)的質(zhì)子射程。最后討論了通過(guò)大幅降低質(zhì)子治療的規(guī)模和價(jià)格，實(shí)現(xiàn)質(zhì)子治療的普及化，從而使質(zhì)子治療得以在全球范圍內(nèi)得到推廣。

與光子放射治療相比，粒子治療所涉及的物理學(xué)更有趣。質(zhì)子治療也有更多的創(chuàng)新之處，而且隨著許多新公司進(jìn)入該領(lǐng)域，使得質(zhì)子治療更具活力。例如，雖然光子治療中的加速器技術(shù)自20世紀(jì)70年代以來(lái)沒(méi)有發(fā)生根本性變化，但質(zhì)子和粒子治療中出現(xiàn)了新的超緊湊型同步回旋加速器、同步加速器、高梯度直線加速器和激光尾波場(chǎng)加速器。通過(guò)激活氧-15和碳-11同位素達(dá)到質(zhì)子“輻射手術(shù)刀”，并產(chǎn)生獨(dú)特的瞬時(shí)伽馬輻射。然后是技術(shù)方面，能夠以亞毫米精度控制重100 t巨型設(shè)備的能力。質(zhì)子和粒子治療是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中使用的昂貴技術(shù)，設(shè)備價(jià)值接近上億美元。將這項(xiàng)技術(shù)普及化、大幅縮小其規(guī)模和價(jià)格以使更多患者能夠負(fù)擔(dān)得起，面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示質(zhì)子治療的效果有所改善，對(duì)于試圖最大限度地為患者帶來(lái)益處的醫(yī)學(xué)物理學(xué)家來(lái)說(shuō)這非常激動(dòng)人心。質(zhì)子治療在過(guò)去60多年里一直處于指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的道路上，而且沒(méi)有跡象表明會(huì)停止增長(zhǎng)。

在職業(yè)生涯的早期階段，Thomas博士對(duì)質(zhì)子治療的益處持懷疑態(tài)度。1988年至1990年，Thomas博士在海德堡撰寫了一篇關(guān)于調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)的逆向計(jì)劃和優(yōu)化的論文。Thomas博士在論文中認(rèn)為，光子調(diào)強(qiáng)計(jì)劃通過(guò)優(yōu)化計(jì)劃可以產(chǎn)生與質(zhì)子劑量分布一樣好或更好的劑量分布，質(zhì)子治療的支持者夸大了布拉格峰物理學(xué)優(yōu)勢(shì)：幾乎每一本關(guān)于質(zhì)子治療的教科書和介紹性講座都是從布拉格曲線與光子治療中明顯較低的指數(shù)型劑量跌落的一維比較開(kāi)始的。然而，這種比較是有誤導(dǎo)性的，因?yàn)榉派渲委熤械膭┝窟m形問(wèn)題是一個(gè)三維問(wèn)題。與質(zhì)子束相比，光子束的橫向劑量跌落(X方向和Y方向)與質(zhì)子束大致相同，甚至有時(shí)更陡峭。假設(shè)可以將許多共面或非共面射束組合起來(lái)，則在一個(gè)維度上憑借陡峭劑量邊緣的能力足以雕刻出任意形狀的高劑量區(qū)域匹配任何腫瘤靶體積。這源于Radon變換的理論，也是計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像重建的基本原理。換句話說(shuō)，布拉格峰并不是實(shí)現(xiàn)高劑量區(qū)劑量適形性的必要條件。由于劑量落在布拉格峰以外，因此周圍健康組織的平均劑量(劑量浴)至少減少1/2。

在隨后的幾年里發(fā)現(xiàn)，大幅減少輻射劑量浴是質(zhì)子束的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，尤其是與上世紀(jì)70年代相比，患者在癌癥診斷后的存活時(shí)間往往更長(zhǎng)，這使得副作用更加難以接受。其次，放化療和放療聯(lián)合免疫療法等聯(lián)合治療已經(jīng)成為許多類型癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這意味著必須重新評(píng)估正常組織中的輻射劑量閾值。Thomas博士因此改變了對(duì)布拉格峰重要性的看法，盡管不像與光子束的指數(shù)型劑量跌落的一維比較那么重要，但它仍是重要的。

1995年，Thomas博士在海德堡大學(xué)物理系以光子和質(zhì)子束的理論和實(shí)際劑量適形潛力為論文方向進(jìn)行了研究，這是Thomas博士在德國(guó)獲得教授職位所需的第二篇博士論文。大約在同一時(shí)間開(kāi)始了德國(guó)癌癥研究中心和瑞士保羅謝勒研究所的密切合作，在先進(jìn)的光子IMRT計(jì)劃和質(zhì)子治療計(jì)劃之間進(jìn)行可靠的相互比較研究，見(jiàn)圖1。這項(xiàng)合作變成了一場(chǎng)友好的競(jìng)爭(zhēng)，將兩種方式實(shí)現(xiàn)的計(jì)劃推向了物理極限。該項(xiàng)研究表明，質(zhì)子治療可使劑量浴減少2/3，而不是僅僅1/2。調(diào)強(qiáng)對(duì)于充分利用光子和質(zhì)子束的劑量適形潛力至關(guān)重要。

圖1.光子和質(zhì)子束對(duì)于包裹在危及器官周圍的腫瘤靶體積的劑量適形潛力的理論極限。在這兩種情況下均采用了弧形治療和調(diào)強(qiáng)。質(zhì)子劑量分布未考慮射程不確定性。

在20世紀(jì)90年代中期研究光子和質(zhì)子劑量分布時(shí)，光子深度劑量分布的簡(jiǎn)單近似值(通常是指數(shù)型)在建模和理解光子束的劑量適形潛力方面通常很有用。另一方面，當(dāng)時(shí)還不存在質(zhì)子布拉格曲線的解析。然而事實(shí)證明，推導(dǎo)布拉格曲線的解析表達(dá)式非常簡(jiǎn)單。

根據(jù)Bethe Bloch方程，質(zhì)子在正常組織中的阻止本領(lǐng)與質(zhì)子速度的平方近似成反比，與其動(dòng)能大致成反比：。質(zhì)子減速越慢，在一定深度間隔內(nèi)損失的能量就越多，這就是布拉格峰產(chǎn)生的全部原因。因此，能量損失-?E對(duì)應(yīng)增加深度與能量成正比：。通過(guò)積分得到能量與射程的關(guān)系：。這意味著以深度為函數(shù)的阻止本領(lǐng)為。

這個(gè)推導(dǎo)假設(shè)所有質(zhì)子都停止在相同的深度，即Z=0處。射程歧離導(dǎo)致射程近似高斯分布。這可以通過(guò)將上面提到的阻止本領(lǐng)與射程高斯離散分布卷積化來(lái)建模，以產(chǎn)生函數(shù)形式的布拉格曲線表達(dá)式：。是一個(gè)特殊的拋物線柱函數(shù)。這種函數(shù)形式和布拉格峰曲線的相應(yīng)形狀具有獨(dú)特氣息，如圖2所示。

圖2.布拉格峰曲線(實(shí)線)的函數(shù)形式圖，以冪函數(shù)的卷積形式描述深度Z處的阻止本領(lǐng)，具有高斯射程離散分布。虛線展示不含射程歧離的情況。

盡管進(jìn)行了許多近似和簡(jiǎn)化，但上述的簡(jiǎn)單模型相似于測(cè)量的和更精確計(jì)算的布拉格曲線。考慮到Bethe-Bloch方程中的對(duì)數(shù)項(xiàng)以及相對(duì)論效應(yīng)，將射程—能量關(guān)系中的指數(shù)從2降低到約1.8時(shí)更明顯。

拋物線柱函數(shù)和高斯函數(shù)的乘積的函數(shù)類型，稱之為Q函數(shù)，其本身也有一些可用于其他應(yīng)用的特征。其中一個(gè)特征是兩個(gè)Q函數(shù)的卷積變成了另外一個(gè)Q函數(shù)。如快速計(jì)算通過(guò)質(zhì)子束激活產(chǎn)生的預(yù)期正電子發(fā)射斷層掃描(PET)圖像，只需將劑量分布與一個(gè)Q函數(shù)進(jìn)行卷積即可。在另一項(xiàng)研究中，通過(guò)一個(gè)Q函數(shù)與測(cè)量的PET圖像進(jìn)行反卷積，直接重建劑量分布?，F(xiàn)在慢慢應(yīng)用于快速伽馬成像。