前列腺癌仍然是全球范圍內(nèi)的一個(gè)重要健康問(wèn)題，影響著六分之一的男性，包括弱勢(shì)社區(qū)的成員。盡管已經(jīng)對(duì)患有該疾病的男性進(jìn)行了成功的治療，從而改善了患者的預(yù)后，但仍需要改進(jìn)包括治療滴定和增強(qiáng)在內(nèi)的過(guò)程，以?xún)?yōu)化腫瘤控制并限制治療對(duì)正常組織的損傷。在本章中，我們描述了通過(guò)放射治療優(yōu)化患者護(hù)理的當(dāng)前管理策略，以及隨著應(yīng)用科學(xué)的發(fā)展以戰(zhàn)略性方式應(yīng)用治療的護(hù)理改進(jìn)機(jī)會(huì)，可能會(huì)改善接受這種疾病治療的患者的護(hù)理和結(jié)果。

介紹

前列腺癌是影響大量男性的一個(gè)重要問(wèn)題。盡管晚期疾病每年增加 4-6%，但前列腺癌的發(fā)病率保持穩(wěn)定，因?yàn)樵谶^(guò)去十年中診斷為晚期的前列腺癌比例從 3.9% 增加到 8.2% ( 1). 具有相對(duì)于 Gleason 分級(jí)和前列腺特異性抗原 (PSA) 有利特征的早期疾病患者的臨床結(jié)果在目前的治療（包括手術(shù)和放射治療）下非常出色。如果以適當(dāng)?shù)姆绞綉?yīng)用既定的治療策略，則具有中間危險(xiǎn)因素的患者會(huì)獲得極好的結(jié)果。研究的重點(diǎn)是哪些中度風(fēng)險(xiǎn)患者除了放射治療外還需要治療，如果需要治療，治療的類(lèi)型和持續(xù)時(shí)間應(yīng)該是什么。從歷史上看，使用 Casodex 和 Lupron 的激素療法已與放射療法一起使用。Gleason 分級(jí)為 7 或 8 且 PSA 大于 10 會(huì)將患者描述為不利的中間疾病，需要除放射治療外的額外治療以?xún)?yōu)化護(hù)理。具有格里森 9 級(jí)和 10 級(jí)疾病等高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者除了可以由現(xiàn)代轉(zhuǎn)化科學(xué)指導(dǎo)的激素治療外，還需要新的策略。在本章中，我們回顧了放射治療臨床應(yīng)用過(guò)程中的改進(jìn)，以及未來(lái)為有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者補(bǔ)充放射治療的其他療法的機(jī)會(huì)。

臨床過(guò)程改進(jìn)：放射腫瘤學(xué)

放射腫瘤學(xué)過(guò)程的改進(jìn)已經(jīng)證明在前列腺癌患者的護(hù)理方面取得了顯著進(jìn)步。體積規(guī)劃為放射治療目標(biāo)定義和包括多參數(shù)磁共振成像在內(nèi)的現(xiàn)代成像工具提供了安全保障。用于正電子發(fā)射斷層掃描的新代謝藥物使人們更有信心確定腫瘤靶點(diǎn)并進(jìn)行準(zhǔn)確治療 ( 2 – 4). 強(qiáng)度調(diào)制使放射腫瘤學(xué)家能夠在包括膀胱和直腸在內(nèi)的正常組織結(jié)構(gòu)中設(shè)置更銳利的劑量梯度，同時(shí)增加對(duì)腫瘤靶標(biāo)的劑量，從而允許對(duì)腫瘤靶標(biāo)施加更高的劑量而不會(huì)增加臨床發(fā)病率。這有助于擴(kuò)大我們?cè)谇傲邢侔┲械淖饔?，以成功治療早期轉(zhuǎn)移性疾病 ( 3 , 5 , 6 )。減少對(duì)正常組織的劑量和更銳利的劑量梯度，在強(qiáng)度調(diào)制的幫助下，減少對(duì)直腸、小腸、骨骼結(jié)構(gòu)（包括髖臼）和膀胱的放射毒性（圖 1 ）。

圖1

前列腺癌放射治療的過(guò)程改進(jìn)。A，使用調(diào)強(qiáng)的傳統(tǒng)放療在膀胱和直腸的劑量梯度。每日?qǐng)D像指導(dǎo)允許每天相對(duì)于目標(biāo)調(diào)整定位（更多...）

外照射放療治療計(jì)劃和實(shí)施方面的進(jìn)步使放療在前列腺癌患者的治療中得到了很好的定位。圖像引導(dǎo)確保并確認(rèn)強(qiáng)度調(diào)制對(duì)患者護(hù)理的重大影響。由于日常治療執(zhí)行的安全性，放射腫瘤學(xué)家已經(jīng)能夠?qū)⒚咳罩委焺┝空{(diào)整到確保最佳結(jié)果的水平 ( 3 , 7 – 12 )。技術(shù)過(guò)程的改進(jìn)使研究人員能夠壓縮每天和總治療時(shí)間，而不會(huì)加速正常組織損傷的風(fēng)險(xiǎn) ( 3 , 7 –11 , 13). 通過(guò)增加每日劑量減少治療持續(xù)時(shí)間的大分割方案正在成熟，放射腫瘤學(xué)界的許多研究人員認(rèn)為壓縮治療方案正在朝著正常和接近正常前列腺解剖和泌尿生殖功能患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 ( 8 – 11 , 14 , 15 ). 近距離放射治療作為單一療法仍然是低危和早期中危疾病患者的重要治療選擇 ( 3 , 16 – 19). 在計(jì)劃的制定和執(zhí)行中采用現(xiàn)代實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)，使近距離放射治療成為一種出色的治療選擇。在解剖學(xué)上適當(dāng)?shù)那闆r下，采用外部治療的近距離放療可為患有不太有利的中度風(fēng)險(xiǎn)疾病和高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者提供出色的結(jié)果（圖2）。

圖 2

永久性種子近距離放射治療。此圖顯示了永久性粒子近距離放射治療在高分期患者中的應(yīng)用，輻射劑量測(cè)定疊加在麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)系和（更多... ）

在不久的將來(lái)，臨床方案將包括在就診時(shí)使用或不使用針對(duì)轉(zhuǎn)移部位的放射性藥物的放射治療。通過(guò)這些治療，早期轉(zhuǎn)移性疾病患者的結(jié)果正在演變?yōu)榕c就診時(shí)患有局部疾病的患者相同 ( 2 , 3 , 20 – 22 )。放射治療在治療局部局限性和早期轉(zhuǎn)移性疾病方面的未來(lái)意義重大，并將在放射治療期間使用先進(jìn)技術(shù)元素，例如強(qiáng)度調(diào)制、日常圖像引導(dǎo)、光學(xué)跟蹤、立體定向療法、放射性藥物和近距離放射治療( 2、3 ) , 7 – 11 ,22). 這些工具已經(jīng)允許放射腫瘤學(xué)家增加對(duì)前列腺癌靶標(biāo)的劑量，而不會(huì)增加正常組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。人們?cè)絹?lái)越相信，與腫瘤控制和正常組織損傷相關(guān)的結(jié)果都會(huì)得到改善。下一代研究的目標(biāo)是通過(guò)確定哪些患者需要與放射治療相結(jié)合的額外治療以及應(yīng)用何種治療來(lái)優(yōu)化對(duì)患者的護(hù)理。越來(lái)越多的藥物獲得 FDA 批準(zhǔn)，將激素治療擴(kuò)展到長(zhǎng)期使用 Lupron 激動(dòng)劑/拮抗劑管理之外，現(xiàn)在直接治療其他雄激素相關(guān)途徑，包括多種口服藥物?，F(xiàn)代科學(xué)將為患者護(hù)理確定額外的策略，特別是對(duì)于被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)且對(duì)激素藥物不敏感的患者。如何以及何時(shí)應(yīng)用這些策略以及對(duì)治療持續(xù)時(shí)間的評(píng)估將在下一代臨床試驗(yàn)中進(jìn)行審查。

前列腺切除術(shù)后放射治療

前列腺切除術(shù)后的放射治療仍然是患者護(hù)理的重要組成部分。盡管手術(shù)仍然是前列腺癌患者護(hù)理的重要選擇，但外科醫(yī)生經(jīng)常面臨比預(yù)期更多的挑戰(zhàn)，包括腫瘤包膜外擴(kuò)散、淋巴結(jié)受累、神經(jīng)周?chē)?rùn)、格里森分級(jí)和精囊浸潤(rùn)；所有這些都是局部區(qū)域疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。盡管關(guān)于何時(shí)進(jìn)行術(shù)后放射治療的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，但放射腫瘤學(xué)界的許多人認(rèn)為在疾病過(guò)程的早期進(jìn)行治療更為有效 ( 23 – 26). 相比之下，泌尿外科界的許多人更愿意推遲將患者轉(zhuǎn)診至放射腫瘤科，直到PSA持續(xù)升高（24、27、28). 今天的證據(jù)表明，早期干預(yù)比 PSA 顯著升高之前的干預(yù)更有效。確定了這一點(diǎn)后，放射腫瘤學(xué)界面臨著定義治療目標(biāo)的挑戰(zhàn)，因?yàn)橹委熓轻槍?duì)生物標(biāo)志物的。傳統(tǒng)上，放射腫瘤學(xué)家將尿道吻合口、前前列腺包膜和膀胱下表面作為高風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)，由放射腫瘤學(xué)家根據(jù)初始病理學(xué)決定對(duì)個(gè)體進(jìn)行淋巴結(jié)容積治療。盡管這證明是成功的，但目標(biāo)的選擇是經(jīng)過(guò)深思熟慮的，但同時(shí)也基于對(duì)處于危險(xiǎn)中的組織的感知而任意選擇（29 – 31). 現(xiàn)代影像學(xué)幫助放射腫瘤學(xué)家從這個(gè)立場(chǎng)出發(fā)，通過(guò)優(yōu)化被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)和中等風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)，以及對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)的劑量繪制選項(xiàng)，重新審視目標(biāo)定義（圖 3 ）。在這種情況下，代謝成像支持識(shí)別大量腫瘤聚集體，該聚集體可被視為具有相鄰組織的高風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)，而先前定義為高風(fēng)險(xiǎn)的組織被定義為中等風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了正常組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。高劑量體積被滴定到解剖成像上定義的活動(dòng)區(qū)域。

圖 3

PET成像。（左）前列腺切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)性疾病的 PET 掃描圖像和針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn) (PET avid) 和中等風(fēng)險(xiǎn) (2) 組織的放射治療計(jì)劃（右）。圖片由部門(mén)提供

前列腺患者的影像學(xué)和現(xiàn)代護(hù)理

解剖和代謝成像的發(fā)展對(duì)患者護(hù)理的重要性，特別是在放射治療中的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)（31 – 33). 在體積成像發(fā)展之前，患者計(jì)劃在熒光鏡模擬器上進(jìn)行放射治療，導(dǎo)管和造影劑被放置在膀胱和直腸中。雖然有效，但沒(méi)有對(duì)腫瘤和正常組織目標(biāo)的最佳定義，并且兆電壓成像無(wú)法驗(yàn)證目標(biāo)位置或治療區(qū)域中正常組織的體積。體積成像的出現(xiàn)和用計(jì)算機(jī)斷層掃描取代熒光透視模擬器永久地改變了規(guī)劃團(tuán)隊(duì)和放射腫瘤學(xué)家的模擬過(guò)程和工作流程。融合技術(shù)允許將多個(gè)數(shù)據(jù)集與放射治療計(jì)劃和成像相結(jié)合，并用于優(yōu)化目標(biāo)定義 (31– 33). 四維規(guī)劃程序確保了運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的挑戰(zhàn)，并有助于優(yōu)化呼吸過(guò)程中腸道位置的位置。放射腫瘤學(xué)的實(shí)踐已經(jīng)與現(xiàn)代影像學(xué)完全結(jié)合并協(xié)同作用。在將成像應(yīng)用于治療方面，放射腫瘤學(xué)家現(xiàn)在必須比我們的導(dǎo)師更專(zhuān)業(yè)。我們不僅需要定義是否存在異常，還需要定義整個(gè)感興趣體積，包括疾病高風(fēng)險(xiǎn)和中度風(fēng)險(xiǎn)的組織，以制定治療計(jì)劃，并定義正常組織劑量體積指標(biāo)用于劑量輸送。將磁共振成像與計(jì)算機(jī)斷層掃描相結(jié)合，優(yōu)化了高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)和更明確的多個(gè)結(jié)構(gòu)，3、7-11 ）。_ _ _

使用 Axumin 和前列腺特異性膜抗原靶向治療的代謝成像有助于確定可能被忽視的疾病區(qū)域，特別是在前列腺切除術(shù)后 PSA 升高的情況下，包括寡轉(zhuǎn)移患者的識(shí)別 (31 – 33 )。放射腫瘤學(xué)家可以將代謝活躍區(qū)域識(shí)別為高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，包括有限轉(zhuǎn)移性疾病的部位，并以全劑量治療這些區(qū)域，同時(shí)將劑量滴定到代謝不活躍區(qū)域 ( 31 – 33). 這些圖像改變了放射腫瘤學(xué)家勾勒淋巴結(jié)解剖結(jié)構(gòu)的方式，圖像引導(dǎo)使放射腫瘤學(xué)界有信心滴定目標(biāo)體積。這些成像工具提供了使用劑量繪畫(huà)和放射外科技術(shù)調(diào)整高風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)體積的機(jī)會(huì)。圖像引導(dǎo)的最佳瞄準(zhǔn)有可能改善患者的預(yù)后并減少對(duì)額外治療（如激素治療）的直接需求。將來(lái)，這項(xiàng)工作將擴(kuò)大并包括寡轉(zhuǎn)移性疾病患者，他們將接受明確的治療。預(yù)計(jì)我們可以滴定針對(duì)代謝和解剖疾病區(qū)域的高劑量體積，并將傳統(tǒng)上認(rèn)為處于危險(xiǎn)中的區(qū)域置于更高的中間劑量。23、24 ）。_ 越來(lái)越明顯的是，治療界將更加積極地管理晚期疾病患者的就診和治療，而不是傳統(tǒng)的激素治療應(yīng)用。

基因組和分子應(yīng)用：當(dāng)前的臨床應(yīng)用

研究人員一直在評(píng)估新定義的基因組特征和生物標(biāo)志物在分配風(fēng)險(xiǎn)和適當(dāng)治療方面的作用。盡管按分期、格里森分級(jí)和 PSA 定義的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別在過(guò)去已得到有效使用，但基因組特征具有調(diào)整低、中、高風(fēng)險(xiǎn)人群護(hù)理的潛力。定義為具有良好 PSA 和 Gleason 評(píng)分的低風(fēng)險(xiǎn)患者，但在就診時(shí)可能具有支持治療的不利基因組生物標(biāo)志物。簽名可以定義可能受益于增強(qiáng)治療的中等風(fēng)險(xiǎn)患者，并且簽名可以根據(jù)需要為高風(fēng)險(xiǎn)患者定制治療以與生物標(biāo)志物表達(dá)保持一致。遵循為治療乳腺癌而確定的類(lèi)似途徑，正在為前列腺癌治療定義特征分子譜。在前列腺癌患者中，疾病的傳統(tǒng)定義與臨床分期、格里森分級(jí)和 PSA 以及解剖學(xué)和可能的代謝成像有關(guān)。Prolaris、Decipher 和 Oncotype 基因組分析測(cè)試可供患者使用，以幫助定義分子信號(hào)，這些分子信號(hào)可能表明與用于分配風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物和工具所暗示的疾病過(guò)程不同。未來(lái)，下一代測(cè)序可能用于補(bǔ)充免疫組織化學(xué)染色定義的更多傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)的標(biāo)志物（患者可以使用 Oncotype 基因組分析測(cè)試來(lái)幫助定義分子信號(hào)，這些分子信號(hào)可能表明與用于分配風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物和工具所暗示的疾病過(guò)程不同。未來(lái)，下一代測(cè)序可能用于補(bǔ)充免疫組織化學(xué)染色定義的更多傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)的標(biāo)志物（患者可以使用 Oncotype 基因組分析測(cè)試來(lái)幫助定義分子信號(hào)，這些分子信號(hào)可能表明與用于分配風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物和工具所暗示的疾病過(guò)程不同。未來(lái)，下一代測(cè)序可能用于補(bǔ)充免疫組織化學(xué)染色定義的更多傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)的標(biāo)志物。

迄今為止，這在很大程度上被認(rèn)為對(duì)患者有益，因?yàn)樗麄冋J(rèn)識(shí)到需要繼續(xù)改進(jìn)流程，因?yàn)槊總€(gè)簽名都得到驗(yàn)證向前推進(jìn)（2、3、24). 在某些臨床情況下，分析已經(jīng)確定了傳統(tǒng)機(jī)制無(wú)法預(yù)期的治療途徑。最近的出版物表明，深度學(xué)習(xí)模型可用于為患者護(hù)理制定個(gè)性化的前列腺癌決策。來(lái)自五項(xiàng)前列腺癌臨床試驗(yàn)（NRG/RTOG 9202、9408、9413、9910 和 0126）的臨床和病理數(shù)據(jù)被重新用于確定多模態(tài)人工智能模型是否可以?xún)?yōu)于傳統(tǒng)建立的國(guó)家綜合癌癥臨床風(fēng)險(xiǎn)分層模型網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 和 D'Amico 分層。數(shù)據(jù)涉及來(lái)自 5,654 名試驗(yàn)患者的病理樣本，具有高質(zhì)量和足夠質(zhì)量的數(shù)字組織病理學(xué)圖像數(shù)據(jù)。

放射療法在前列腺癌的治療中發(fā)揮著重要作用，并將繼續(xù)成為有患該病風(fēng)險(xiǎn)人群的主要治療選擇。隨著我們技術(shù)的改進(jìn)，我們的結(jié)果也有所改善，因?yàn)槟[瘤劑量和正常組織靶點(diǎn)的更銳利劑量梯度、靶點(diǎn)驗(yàn)證和日常成像通過(guò)確保治療靶向的安全性為患者提供了良好的服務(wù)。磁共振和代謝成像的進(jìn)一步改進(jìn)將進(jìn)一步改善靶向和患者結(jié)果。展望未來(lái)，我們需要繼續(xù)評(píng)估哪些患者可以從額外治療中獲益，并為有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者群體優(yōu)化綜合治療。這將需要仔細(xì)的臨床試驗(yàn)來(lái)確定有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者以及如何應(yīng)用其他療法向前推進(jìn)。

聯(lián)合療法

有證據(jù)表明，附加療法與放射療法相結(jié)合可改善具有不利的中度風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者的臨床結(jié)果 ( 36 , 37 )。例如，多種形式的激素療法與放射療法相結(jié)合已證明可以改善中度和高?；颊叩呐R床結(jié)果 ( 3 , 36 , 37)。然而，盡管在患者護(hù)理和結(jié)果方面具有優(yōu)勢(shì)，但激素治療的持續(xù)時(shí)間、激素對(duì)正常組織的影響以及生活質(zhì)量仍未得到充分研究。目前的數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期的激素治療對(duì)心臟、肌肉骨骼和神經(jīng)認(rèn)知健康有明顯的影響 ( 2,36 ). 因此，有機(jī)會(huì)利用基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用分子策略為未來(lái)的臨床項(xiàng)目緩解這些問(wèn)題。

過(guò)去，多種藥物已被批準(zhǔn)用于前列腺癌患者護(hù)理，其中許多針對(duì)雄激素導(dǎo)向通路，包括雄激素受體。醋酸阿比特龍 (Zytiga)、apalutamide (Erleada)、orgovyx (Regugolix) 和 enzalutamide (Xtandi) 是針對(duì)雄激素抑制患者護(hù)理的新方法. 雖然目前用于復(fù)發(fā)性疾病，但現(xiàn)在需要研究以確定這些藥物是否可以在初級(jí)治療中作為傳統(tǒng)激素治療的替代品，目的是限制 Lupron 治療所見(jiàn)的后遺癥。一個(gè)同樣重要的目標(biāo)是確定治療持續(xù)時(shí)間并評(píng)估維持治療的風(fēng)險(xiǎn)收益比，或者在放射管理過(guò)程中是否優(yōu)化了管理效果。這些領(lǐng)域仍未明確界定，但與患者護(hù)理和生活質(zhì)量具有重要的臨床相關(guān)性。鐳 223、sipuleucel T 免疫療法和更傳統(tǒng)的多西紫杉醇化療已被用于接受和不接受激素治療的晚期疾病患者，37 – 42）。Leutium 177 配體是一種新型放射性藥物工具，已獲得 FDA 批準(zhǔn)，可為表達(dá) PSMA 的細(xì)胞和直接微環(huán)境提供 β 粒子放射治療。這有可能增強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病部位的放射治療 ( 22 )。然而，為了推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展，需要從基礎(chǔ)科學(xué)中獲得更多的新想法，以將其應(yīng)用于向前發(fā)展的患者護(hù)理，特別是對(duì)于具有進(jìn)行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的不利特征的患者，包括那些具有不利生物標(biāo)志物和去勢(shì)抗性狀態(tài)的患者。

前列腺癌科學(xué)的未來(lái)貢獻(xiàn)

將治療從工作臺(tái)轉(zhuǎn)移到床邊的主要目標(biāo)是盡可能確定激素-放射治療相互作用的機(jī)制，提高綜合治療的生存獲益，并可能逐步調(diào)整目前對(duì)高危患者的長(zhǎng)期治療方法。這將有可能減少并可能限制去勢(shì)抵抗性疾病的發(fā)展。更好地了解腫瘤細(xì)胞殺傷的基本機(jī)制將允許評(píng)估替代療法，促進(jìn)由定義為高風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的科學(xué)導(dǎo)向療法的整合。

通過(guò)確定放射治療的其他目標(biāo)，基礎(chǔ)科學(xué)也取得了可喜的成果。前列腺癌細(xì)胞表達(dá)與正常前列腺不同的粘附分子，包括整合素；因此，在放射治療的同時(shí)靶向粘附分子可以在前列腺癌患者中提供額外的細(xì)胞殺傷 ( 43– 50). 馬薩諸塞大學(xué)的 Simon 及其同事證明，需要高劑量的輻射來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞中的整合素表達(dá)（粘附分子之一），而傳統(tǒng)劑量的效果較差，這意味著對(duì)傳統(tǒng)放射療法的抵抗力并間接支持了效用更高劑量的日常治療支持與現(xiàn)代高劑量立體定向療法相似的輻射劑量的論點(diǎn)（50). Wang 及其同事證明，Casodex 可降低粘附特性并使前列腺癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感。這表明添加 casodex 或替代物會(huì)增強(qiáng)放射療法對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，并可能允許使用較低劑量的放射療法并產(chǎn)生類(lèi)似的結(jié)果。從這些系列的實(shí)驗(yàn)中，在放射治療后存活的克隆細(xì)胞在再培養(yǎng)后表現(xiàn)出對(duì)放射治療的抗性。這些細(xì)胞表現(xiàn)出多種表型和分子特性，包括上皮-間充質(zhì)分化以及與神經(jīng)內(nèi)分泌分化一致的特征 ( 51 , 52)). 這些領(lǐng)域中的每一個(gè)都已成為重要的研究機(jī)會(huì)，我們已經(jīng)探索了這些途徑，以確定是否存在將替代療法應(yīng)用于放射治療以增加腫瘤細(xì)胞殺傷的其他機(jī)會(huì)。我們小組已經(jīng)能夠通過(guò)針對(duì)選定分子靶標(biāo)應(yīng)用戰(zhàn)略性分子沉默療法來(lái)逆轉(zhuǎn)治療耐藥性 ( 51 , 52 )。針對(duì)與生存素和聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1) 抑制相關(guān)的靶點(diǎn)的策略有望通過(guò)包括 DNA 修復(fù)在內(nèi)的多種機(jī)制進(jìn)一步使前列腺癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感 (53 – 57 )). 細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK 1 和 ERK 2）似乎是使前列腺癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感的額外靶標(biāo)（51 – 53). 我們小組最近的一系列實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了與輻射細(xì)胞殺傷相關(guān)的有趣結(jié)果，這些細(xì)胞已經(jīng)證明對(duì)治療具有抗性。與親代 DU 細(xì)胞系不同，在輻射后 (DI) 存活并再生的前列腺癌細(xì)胞系 (DU) 表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)特征一致轉(zhuǎn)化為表達(dá)神經(jīng)降壓素受體 1、嗜鉻粒蛋白 B 和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的神經(jīng)內(nèi)分泌表型。在克隆形成測(cè)定中，DI 細(xì)胞與親本 DU 細(xì)胞相比始終表現(xiàn)出治療抗性。DI 細(xì)胞，ERK1/2 活性在抗性 DI 細(xì)胞中具有組成型活性，而在 DU 細(xì)胞中則較少。如圖4所示，當(dāng)用 ERK 1/2 抑制劑 U0126 預(yù)處理抗性 DI 細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞恢復(fù)與母體 DU 細(xì)胞相似的輻射反應(yīng)。這是一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗峁┝艘粋€(gè)機(jī)會(huì)來(lái)研究治療耐藥性和途徑的可能機(jī)制，以提供額外的治療來(lái)減輕這一點(diǎn)。

圖 4

神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的放療和 ERK 抑制聯(lián)合治療。如蛋白質(zhì)印跡 (a) 所示，無(wú)血清培養(yǎng)基中的 DI（抗性）細(xì)胞顯示出 PKC 和 ERK1/2 的組成型磷酸化，但 AKT 沒(méi)有。在圖 4b 中，克隆形成（更多...）

因此，針對(duì)這些表達(dá)產(chǎn)物和分子通路的潛在治療靶點(diǎn)可能有助于患者護(hù)理的發(fā)展。證據(jù)表明，非編碼 micro-RNA 作為調(diào)節(jié)成分對(duì)確定與前列腺癌相關(guān)的預(yù)后因素具有重要作用，包括定義前列腺癌中改變的 microRNA 模式和簇。這些是由有限數(shù)量的核苷酸組成的化合物，可調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)水平。這些對(duì)于下一代生物標(biāo)志物可能變得很重要，包括預(yù)測(cè)惡意行為和腫瘤亞型，并且已經(jīng)在循環(huán)和尿液中得到鑒定。微轉(zhuǎn)錄物通過(guò)與信使 RNA 的堿基配對(duì)發(fā)揮作用，并且在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 microRNA 的失調(diào)。58 – 61）。這將需要進(jìn)行詳細(xì)研究，但與其他生物標(biāo)志物相結(jié)合，可能會(huì)影響未來(lái)治療的應(yīng)用方式。這些生物標(biāo)志物在治療后的持續(xù)升高可能會(huì)作為定義前列腺癌治療持續(xù)時(shí)間的替代指標(biāo)，迄今為止仍不太清楚。

結(jié)論

在本章中，我們回顧了前列腺癌放射治療的近期臨床重要進(jìn)展。放射治療為前列腺癌患者提供了治療途徑，并在患者（包括那些有治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的患者）中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。確定可以增加癌細(xì)胞死亡率并結(jié)合放射治療的藥物是治療進(jìn)展的重要下一步，包括需要先進(jìn)放射治療技術(shù)來(lái)治療寡轉(zhuǎn)移性疾病患者的情況。我們?nèi)〉昧诉M(jìn)步，但還有更多的東西有待發(fā)現(xiàn)。

Wang T, Lewis B, Ruscetti M, Mittal K, Wang MJ, Sokoloff M, Ding L, Bishop-Jodoin M, FitzGerald TJ. Prostate Cancer: Advances in Radiation Oncology, Molecular Biology, and Future Treatment Strategies. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 13. PMID: 36343136.