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隨著對(duì)維生素 D 研究的不斷深入，除了骨骼作用外，維生素 D 在肌肉、心血管、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生、妊娠和胎兒發(fā)育等多方面也發(fā)揮著重要的影響[1]。 我們最常見的維生素 D 劑量，通常在 400~2000 單位每日，屬于日常補(bǔ)充劑量。但是，對(duì)于確診維生素 D 缺乏的患者，只給予 400~2000 單位每日的補(bǔ)充劑量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)當(dāng)采用治療劑量以糾正。 那么，不同年齡段的維生素 D 缺乏患者應(yīng)當(dāng)采用怎樣的治療劑量? 安全性又如何呢？讓我們來一探究竟。 人體維生素 D 的主要來源為表皮中的 7-脫氫膽固醇，經(jīng)陽光中紫外線（波長 290～315 nm）照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素 D3 前體，再迅速轉(zhuǎn)換為維生素 D3 [2]。人體維生素 D 的另一來源，則為食物獲取，包括：植物性食物（如陽光照射的蘑菇）來源的維生素 D2（麥角固醇）；及動(dòng)物性食物（如深海魚類脂肪）來源的維生素 D3（膽骨化醇）[2]。但食物中含有維生素 D 的種類及含量比較少，在陽光照射不足的情況，人體是很難從食物中獲取足夠的維生素 D 補(bǔ)充的。因此，缺少日照時(shí)建議補(bǔ)充維生素 D，維生素 D2 或維生素 D3 均可，二者在療效和安全性方面無顯著差別 [3]。不管是陽光照射還是食物或補(bǔ)充劑獲取，攝入體內(nèi)的維生素 D 都不能直接發(fā)揮作用，需要經(jīng)過兩步羥化，才能發(fā)揮作用。第一步羥化，主要是在肝臟中，被 25-羥化酶轉(zhuǎn)化為不具有生物活性的 25-羥維生素 D [25-(OH)D]。其是血液循環(huán)中維生素 D 的主要形式，主要儲(chǔ)存在血液中，能反映維生素 D 營養(yǎng)狀態(tài) [4]。第二步羥化，主要是在腎臟中，經(jīng) 1-α 羥化酶轉(zhuǎn)化為具有生物活性的 1,25-雙羥維生素 D [1,25(OH)2D]，其合成主要受 PTH 的調(diào)控，在血液循環(huán)中停留時(shí)間較短。目前認(rèn)為維生素 D 的代謝主要在肝腎，不過 Karras 等 [5] 研究顯示 25-羥化酶、1-α 羥化酶幾乎在全身所有的組織器官均有表達(dá)，因此，維生素 D 兩次羥化可以在同一組織細(xì)胞內(nèi)完成，而非依賴肝-腎轉(zhuǎn)化提供。維生素 D 經(jīng)兩步羥化后，最終生成具有生物活性的 1,25(OH)2D ，后者會(huì)被維生素 D 結(jié)合蛋白（DBP）輸送到各個(gè)靶器官組織，與這些組織細(xì)胞內(nèi)的維生素 D 受體（VDR）結(jié)合，上調(diào)下調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮經(jīng)典的骨骼作用，及許多非經(jīng)典的骨骼外作用 [2, 6]。VDR 除存在于腸道、 腎臟和骨骼以外， 還存在于許多其他組織，1,25(OH)2D 作用于這些組織細(xì)胞內(nèi)的 VDR 后， 發(fā)揮許多非經(jīng)典作用，包括抑制細(xì)胞增生、刺激細(xì)胞分化、抑制血管生成、刺激胰島素合成、抑制腎素合成、刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)抑菌肽合成、抑制 PTH 合成和促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流等 [4]。隨著 VDR 和 1-α 羥化酶在許多骨外組織中被發(fā)現(xiàn)，維生素 Ｄ 的作用已不再囿于調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維護(hù)骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌癥、自身免疫和炎性反應(yīng)等中的作用也逐漸被關(guān)注 [4]。因此，如果體內(nèi)維生素 D 充足的情況下，其可以充分與各靶器官組織細(xì)胞內(nèi)的 VDR 結(jié)合，從而發(fā)揮強(qiáng)大的骨骼健康效應(yīng)及非骨骼健康效應(yīng)。不過，要發(fā)揮這些健康效應(yīng)，需要人體攝取足量的維生素 D，保證體內(nèi) 25-羥化酶底物的充足。臨床對(duì)于維生素 D 缺乏的確診，主要是通過檢測(cè)血清 25-(OH)D 水平來評(píng)估。目前國際、國內(nèi)多數(shù)機(jī)構(gòu)和專家認(rèn)為 [7]：血清 25-(OH)D > 30 ng/mL 為維生素 D 充足；20 ng/mL < 25-(OH)D < 30 ng/mL，為維生素 D 不足; 25-(OH)D < 20 ng/mL，為維生素 D 缺乏；25-(OH)D < 10 ng/mL，為維生素 D 嚴(yán)重缺乏。一般來說，只要血清中 25-(OH)D 低于 30 ng/mL，就應(yīng)當(dāng)采取治療劑量快速糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)，以獲得骨骼及非骨骼效應(yīng)。根據(jù)《維生素 D 及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)（2018 版）》 [8]，對(duì)于維生素 D 缺乏高危人群維生素 D 的補(bǔ)充推薦，即日常補(bǔ)充劑量為：
- 0～1 歲，建議補(bǔ)充劑量 400~1000 單位/天；
- > 1～18 歲，建議補(bǔ)充劑量 600~1000 單位/天；
- > 18～50 歲，建議補(bǔ)充劑量 1500~2000 單位/天；
- > 50～70 歲，建議補(bǔ)充劑量為 1600~2000 單位/天；
- 70 歲以上，建議補(bǔ)充劑量為 1600~2000 單位/天；
- 妊娠和哺乳期婦女，建議補(bǔ)充劑量為 1500~2000 單位/天。
* 注：對(duì)于維生素 D 缺乏高風(fēng)險(xiǎn)的人群，最高可耐受上限為 10000 單位/天；對(duì)于肥胖兒童和成年人及使用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥和抗艾滋病藥物的兒童和成人至少需要同年齡段 2～3 倍的維生素 D。而對(duì)于已經(jīng)確診維生素 D 缺乏的人群，即血清 25-(OH)D 水平低于 30 ng/mL，應(yīng)當(dāng)采用治療劑量快速糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)，推薦治療劑量 [7, 8] 為：建議用維生素 D2 或維生素 D3 2000 單位/天或 50000 單位/周，連續(xù)治療 6 周。療程結(jié)束后，檢測(cè)血清 25-(OH)D 水平，如果達(dá)到 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，則改為維持劑量 400~1000 單位/天，可長期服用；如果依舊低于 30 ng/mL（75 nmol/L），則仍采用治療劑量，以糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)。2）> 1～18 歲維生素 D 缺乏的兒童和青少年建議用維生素 D2 或維生素 D3 2000 單位/天或 50000 單位/周，連續(xù)治療 6 周。療程結(jié)束后，檢測(cè)血清 25-(OH)D 水平，如果達(dá)到 30 ng/mL（75nmol/L）以上，則改為維持劑量 600-1000 單位/天，可長期服用；如果依舊低于 30 ng/mL（75nmol/L），則仍采用治療劑量，以糾正缺乏狀態(tài)。建議用維生素 D2 或維生素 D3 50000 單位/周或 6000 單位/天，連續(xù)治療 8 周。療程結(jié)束后，檢測(cè)血清 25-(OH)D 水平，如果達(dá)到 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，則改為維持劑量 1500~2000 單位/天，可長期服用；如果依舊低于 30 ng/mL（75 nmol/L），則仍采用治療劑量，以糾正缺乏狀態(tài)。4）對(duì)于肥胖患者、小腸吸收不良綜合征患者和正在使用影響維生素 D 代謝藥物的患者，建議用高劑量（常規(guī)劑量的 2～3 倍，至少 6000~10000 單位/天）的維生素 D 治療維生素 D 缺乏，以達(dá)到血清 25-(OH)D 水平在 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，繼而改為維持劑量 3000～6000 單位/天，長期服用。美國醫(yī)學(xué)研究所及內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦維生素 D 攝入劑量特別強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于維生素 D 缺乏的糾正，只能通過補(bǔ)充普通維生素 D，維生素 D2 或維生素 D3 都可。因?yàn)榫S生素 D 是否缺乏主要通過血清 25-(OH)D 水平來評(píng)估，而活性維生素 D（骨化三醇或阿爾法骨化醇等）并不能產(chǎn)生 25-(OH)D ，是以無法糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)。同時(shí)活性維生素 D 半衰期短，用藥期間需要監(jiān)測(cè)血鈣磷、尿鈣磷及腎功能，以防出現(xiàn)高血鈣、高尿鈣等風(fēng)險(xiǎn)。而普通維生素 D 安全劑量范圍寬，人群中極少會(huì)長期使用超過最大耐受劑量的維生素 D [7]。生理劑量補(bǔ)充維生素 D 導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)非常小，不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)血鈣及尿鈣 [4]。盡管不同研究差異很大，導(dǎo)致維生素 D 中毒的血清 25-(OH)D 水平常在 224 ng/mL（560nmol/L）以上，其對(duì)應(yīng)的維生素 D 補(bǔ)充劑量多超過每天 30000 單位，且應(yīng)用時(shí)間較長 [9]。T.Diamond [10] 等的研究表明，對(duì)于維生素 D 缺乏患者，每天口服 5000 單位維生素 D，連續(xù)治療 3 個(gè)月，比每日 2000 單位更能達(dá)到最佳的血清 25-(OH)D 濃度。并且患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)及高鈣血癥。總之，維生素 D 總體安全性高，對(duì)于健康人群采用日常劑量補(bǔ)充，而對(duì)于維生素 D 缺乏人群，應(yīng)當(dāng)采用治療劑量，以快速糾正維生素 D 缺乏的狀態(tài)，繼而再以維持劑量補(bǔ)充，以得到骨骼及非骨骼的獲益。特別說明 | 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看全部內(nèi)容）[1] Bike D.Nnoelassic actions of vitamin D [J]. J Clin Endoerinol Metab, 2009,94:26-34.[2] Holick MF. Vitamin D deficiency [J]. N Engl J Med, 2007,357:266-281.[3] Holick MF, Biancuzzo RM，Chen TC, et al. Vitamin D2 is as effective as vitaminD3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008,93:677-681.[4] 夏維波, 章振林, 林華, 等. 維生素 D 及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018; 11( 1) : 1-19.[5] Karras SN,Wagner CL,Castracane VD. Understanding vitamin D metabolism in pregnancy:from physiology to pathophysiology and clinical outcomes[J].Metabolism,2018,86:112 - 123.[6] DeLuca HF．Overview of general physiologic features and functions of vitamin D [J]. Am J Clin Nutr,2004,80:1689S-1696S.[7] Holick MF, Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treament and prevention of Vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011,96:1911-1930.[8] 夏維波,章振林,林華,金小嵐,余衛(wèi),付勤.維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2018,11(01):1-19.[9] Tripkovic L, Lambert H,Hart K,et al.Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in rasing serum 25-hydroxyvitamin D status : systematic review and meta-analysis [J]. Am J ClinNutr,2012,95:1357-1364.[10] T.Diamond,Y.K.Wong,T.Golombick. Effect of oral cholecalciferol 2000 versus 5000 IU on serum vitamin D,PTH, bone and muscle strength in patients with vitamin D deficiency[J].Osteoporos Int.DOI 10.1007/s00198-012-1944-7.
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