隨著全球人口老齡化，癡呆已逐漸成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。癡呆是由多種亞型組成的高度異質(zhì)性疾病，包括阿爾茨海默?。ˋD）（60-70%）和血管性癡呆（VD）（25%）等[1]。癡呆作為殘疾、依賴他人照護(hù)和死亡的主要原因，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。目前癡呆的治療策略較為缺乏，因此早期預(yù)防癡呆顯得尤為重要。

癡呆的發(fā)病受多種因素影響，長(zhǎng)期疾病（LTCs）如高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)和抑郁等被發(fā)現(xiàn)與更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3-6]。多項(xiàng)研究表明，共?。ǘ喾NLTCs共存）與神經(jīng)元損傷加速和癡呆病理加重有關(guān)，并且共病患者的認(rèn)知功能下降 [7-8]。

值得注意的是，由于重疊的危險(xiǎn)因素或共同的病理生理機(jī)制，某些疾病傾向于在同一個(gè)體中共存，導(dǎo)致多種LTCs聚集為特征的共病模式[9]。然而，LTCs數(shù)量增加的個(gè)體是否會(huì)經(jīng)歷較高的癡呆累積風(fēng)險(xiǎn)尚未得到充分研究，且很少有證據(jù)表明不同的共病模式如何與癡呆發(fā)病關(guān)聯(lián)。此外，探討共病與癡呆亞型之間關(guān)系的研究也較少。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的郁金泰教授團(tuán)隊(duì)在精神病醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Translational Psychiatry上發(fā)表重要成果[10]。該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究分析發(fā)現(xiàn)了LTCs數(shù)量和特定的共病模式對(duì)全因性癡呆（ACD）、AD和VD風(fēng)險(xiǎn)的影響。這更有力地證明了共病和癡呆的關(guān)系，有利于在特定人群中開(kāi)展癡呆的早期預(yù)防。

接下來(lái)，我們就一起來(lái)看看這個(gè)研究是如何展開(kāi)的。

研究人員納入英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）的245,483名非癡呆參與者（≥55歲），并記錄了參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、生活方式和LTCs等資料（表1）。參與者的疾病診斷是根據(jù)醫(yī)療記錄中的國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD）-10確定的。研究人員進(jìn)一步記錄了在隨訪期間（中位時(shí)間=9.26年），有5123名（2.09%）參與者發(fā)生了ACD，2228名（0.91%）參與者發(fā)生了AD和1234名（0.50%）參與者發(fā)生了VD。

研究人員將患病率<1%的LTCs排除后，納入29種LTCs分析。他們根據(jù)LTCs的個(gè)數(shù)將共病劃分為0 LTC（健康），1 LTC，2 LTCs，3 LTCs以及≥4 LTCs。值得注意的是，研究人員利用模糊C均值聚類(lèi)分析算法確定了3種共病模式：模式A（n= 46,172），肥胖伴有其他疾病；模式B（n=24,504），心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、肌肉骨骼疾病和抑郁；模式C（n=67,147），腫瘤、泌尿生殖疾病和消化系統(tǒng)疾?。ū?）。

表1 納入人群的基線特性

研究人員使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估LTCs數(shù)量和特定的共病模式與ACD、AD和VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并校正了年齡、性別、教育程度、體重指數(shù)（BMI）、體力活動(dòng)、吸煙和APOE4狀態(tài)這些協(xié)變量。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)了有18種、7種和24種LTCs分別與ACD、AD和VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)（圖1）。

圖1 不同共病模式的LTCs與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

接著，他們發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，在≥2個(gè)LTCs的參與者中，ACD、AD和VD的累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)曲線的梯度較大，而且在≥4個(gè)LTCs的患者中，ACD、AD和VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是最高的（圖2）。重要的是，研究人員觀察到LTC數(shù)量與ACD風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

圖2 共病狀態(tài)與ACD、AD和VD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)

然后，研究人員發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，共病模式A、B和C的參與者在ACD和VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，共病模式為B和C的參與者AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。值得關(guān)注的是，模式B的參與者在ACD、AD和VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為最高（圖2）。

具體來(lái)說(shuō)，與健康對(duì)照相比，模式B和模式C的ACD風(fēng)險(xiǎn)分別增加46%（HR = 1.46，95% CI：1.28-1.67，P<0.001）和11%（HR=1.11，95% CI: 1.00-1.24，P=0.044）。模式B的參與者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=1.28，95% CI：1.04-1.58，P=0.021）。另外，這3種共病模式均表現(xiàn)了顯著的VD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（模式A，HR=1.54, 95% CI：1.11-2.14; 模式B，HR=2.50，95% CI：1.90-3.27；模式C，HR=1.73，95% CI：1.37-2.18; 所有P < 0.05）（圖2）。

最后，研究人員根據(jù)性別、年齡和APOE4狀態(tài)分別進(jìn)行亞組分析，他們發(fā)現(xiàn)在女性群體中ACD和AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與共病的關(guān)系更顯著。然而，年齡和APOE4狀態(tài)對(duì)共病與癡呆的關(guān)聯(lián)沒(méi)有影響（圖3）。

圖3 根據(jù)性別、年齡和APOE4狀態(tài)對(duì)共病狀態(tài)和ACD之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行的亞組分析

本研究利用隨訪時(shí)間長(zhǎng)的大樣本數(shù)據(jù)探討了LTCs數(shù)量和特定的共病模式與ACD、AD和VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，更有力地論證了共病與癡呆的關(guān)系。此外，研究人員利用聚類(lèi)分析算法來(lái)研究某一特定人群的整體健康狀況，有利于特定人群的疾病精準(zhǔn)預(yù)防。不過(guò)，該研究未能探索參與者所使用藥物的相互作用，也未能跟蹤隨訪期間共病狀態(tài)的變化。

總的來(lái)說(shuō)，本研究所提出的共病模式有助于更好地理解共病與癡呆之間的關(guān)系。及時(shí)識(shí)別特定模式下的共病并預(yù)防疾病的累積發(fā)生，對(duì)癡呆的一級(jí)預(yù)防有重要意義，這將有利于優(yōu)化老年人的醫(yī)療資源配置。

參考文獻(xiàn)：

[1]. World Health Organization. Dementia fact Sheet. 2021. http://www.whoint/ mediacentre/factsheets/fs362/en/.

[2].Shah H, Albanese E, Duggan C, Rudan I, Langa KM, Carrillo MC, et al. Research priorities to reduce the global burden of dementia by 2025. Lancet Neurol. 2016;15:1285–94.

[3]. Ding M, Fratiglioni L, Johnell K, Santoni G, Fastbom J, Ljungman P, et al. Atrial fibrillation, antithrombotic treatment, and cognitive aging: a population-based study. Neurology. 2018;91:e1732–e1740.

[4]. Ou YN, Tan CC, Shen XN, Xu W, Hou XH, Dong Q, et al. Blood pressure and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 209 prospective studies. Hypertension (Dallas, Tex: 1979). 2020;76:217–25.

[5]. Xue M, Xu W, Ou YN, Cao XP, Tan MS, Tan L, et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019;55:100944.

[6]. Byers AL, Yaffe K. Depression and risk of developing dementia. Nat Rev Neurol. 2011;7:323–31.

[7]. Vassilaki M, Aakre JA, Mielke MM, Geda YE, Kremers WK, Alhurani RE, et al. Multimorbidity and neuroimaging biomarkers among cognitively normal persons. Neurology. 2016;86:2077–84.

[8]. Wei MY, Levine DA, Zahodne LB, Kabeto MU, Langa KM. Multimorbidity and cognitive decline over 14 years in older Americans. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2020;75:1206–13.

[9]. Marengoni A, Roso-Llorach A, Vetrano DL, Fernández-Bertolín S, Guisado-Clavero M, Violán C, et al. Patterns of multimorbidity in a population-based cohort of older people: sociodemographic, lifestyle, clinical, and functional differences. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2020;75:798–805.

[10]. Hu HY, Zhang YR, Aerqin Q, et al. Association between multimorbidity status and incident dementia: a prospective cohort study of 245,483 participants. Transl Psychiatry. 2022;12(1):505. Published 2022 Dec 7. doi:10.1038/s41398-022-02268-3