盡管確切的潛在機(jī)制仍不清楚，但線粒體吞噬功能受損和線粒體穩(wěn)態(tài)是心臟老化的主要原因。SHANK3是一種富含心臟的蛋白質(zhì)，最近有報(bào)道稱它可以調(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。本研究旨在探討Shank3在心臟衰老發(fā)病機(jī)制中的作用及其可能的機(jī)制。

對(duì)心臟特異性條件性Shank3基因敲除(Shank3CKO)小鼠進(jìn)行自然老化。在體內(nèi)、小鼠心臟和體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中測(cè)定線粒體功能和自噬活性。

圖片來源：https:///10.1016/j.redox.2022.102537

近日，來自空軍醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)赗edox Biology雜志上發(fā)表了題為“Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy”的文章，該研究確定Shank3是與衰老相關(guān)的心臟損傷的一個(gè)新的貢獻(xiàn)者。因此，操縱Shank3/CaMKII誘導(dǎo)的絲裂原吞噬抑制可能成為臨床衰老相關(guān)心功能障礙治療干預(yù)的一種可選策略。

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)心臟Shank3的表達(dá)在衰老的自然過程中逐漸增加，伴隨著明顯的吞噬活性降低和心功能的下降。切除Shank3促進(jìn)了線粒體的吞噬作用，減少了線粒體衍生的超氧化物的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡，并保護(hù)了老年心臟的心功能不全。

在一項(xiàng)體外研究中，經(jīng)D-半乳糖處理的衰老心肌細(xì)胞的線粒體自噬能力降低，Shank3的表達(dá)顯著增加。在衰老的心肌細(xì)胞中，SHANK3基因敲除后恢復(fù)了線粒體自噬功能，導(dǎo)致線粒體膜電位升高，線粒體氧化應(yīng)激降低，細(xì)胞凋亡率減少，而Shank3過表達(dá)則模擬D-半乳糖誘導(dǎo)的線粒體吞噬功能抑制和線粒體功能障礙。

從機(jī)制上講，IP分析表明，Shank3與CaMKII直接結(jié)合，這種相互作用在老年心臟中進(jìn)一步增強(qiáng)。增強(qiáng)的Shank3/CaMKII結(jié)合阻礙CaMKII的線粒體易位，導(dǎo)致Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬抑制，最終導(dǎo)致老年心臟線粒體功能障礙和心臟損傷。

上調(diào)的Shank3與CaMKII結(jié)合并阻礙其線粒體易位，導(dǎo)致Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬抑制，最終導(dǎo)致老年心臟線粒體功能障礙和心臟損傷

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綜上所述，本研究首次證明，Shank3水平的上調(diào)可能是衰老心臟線粒體吞噬功能減少和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)減少的原因。去除Shank3通過激活CaMKII/Parkin的線粒體易位恢復(fù)線粒體自噬，導(dǎo)致線粒體功能改善，降低線粒體衍生的氧化應(yīng)激，從而在衰老過程中保護(hù)心功能。

這些結(jié)果表明，Shank3調(diào)控的線粒體自噬噬菌體是一種有希望的、可行的治療靶點(diǎn)，可用于臨床治療衰老相關(guān)的心功能障礙。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Ying Wang et al. Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy. Redox Biol. 2022 Dec;58:102537. doi: 10.1016/j.redox.2022.102537.