2022年8月24日，BioMarin Pharmaceutical（納斯達克股票代碼：BMRN）宣布，歐盟已授予其 AAV 基因療法 Roctavian?（Valoctocogene Roxaparvovec）有條件上市許可（CMA），用于治療那些沒有凝血因子Ⅷ抑制劑史且沒有可檢測到的AAV5型抗體的嚴重血友病A型患者。

Roctavian?的獲批上市，將為那些嚴重血友病A型患者帶來顯著益處，他們因為基因突變導(dǎo)致缺乏凝血因子Ⅷ，從而嚴重影響凝血功能，身體極易出血且極難凝血。這款A(yù)AV基因療法，只需一次注射，即可長期產(chǎn)生凝血因子Ⅷ，發(fā)揮血友病預(yù)防作用，減輕患者治療負擔(dān)，提高生活質(zhì)量。

該療法的獲批是基于 BioMarin Pharmaceutical 在今年3月份發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的3期臨床試驗結(jié)果。臨床試驗結(jié)果顯示，這款腺相關(guān)病毒5型（AAV5）遞送的基因療法，能夠顯著恢復(fù)患者體內(nèi)的凝血因子Ⅷ的產(chǎn)生并保持長期穩(wěn)定，顯著減少了患者出血和頻繁的凝血因子Ⅷ輸注治療。

然而，近日 Molecular Therapy期刊發(fā)表了一項題為：Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma 的研究論文。

肝癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，關(guān)于肝癌發(fā)生的原因仍有很多謎題，而這項研究首次表明，肝細胞中的錯誤折疊的蛋白質(zhì)在肝癌發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。肝細胞中異位凝血因子Ⅷ的表達和錯誤折疊是導(dǎo)致肝細胞癌的原因之一，提示了我們血友病A型的基因治療可能會增加某些患者在多年治療后患肝癌的風(fēng)險。

血友?。℉emophilia），之所以易出血且難止血，是因為基因突變導(dǎo)致血液中缺乏凝血因子，從而導(dǎo)致凝血障礙。血友病可分為三種類型：血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分別為凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前兩者為伴X染色體隱性遺傳病，后者為常染色體不完全隱性遺傳。血友病中A型血友病最為常見，約85%血友病患者為A型，B型次之，C型較為罕見。

血友病患者由于極易出血且極難凝血，因此通常被長期限制活動，不能正常上學(xué)、外出游玩等，甚至于部分血友病重癥患者需長期臥床，生活質(zhì)量極其糟糕。

蛋白質(zhì)替代療法是血友病A型的標準治療方法，其原理是給患者注射實驗室培養(yǎng)的哺乳動物細胞產(chǎn)生的凝血因子Ⅷ。這種方法雖然有效，但非常昂貴且低效。更重要的是，這種方法并不能治愈疾病，患者必須在一生中持續(xù)接受治療。

作為一種基因突變導(dǎo)致的遺傳疾病，基因治療是治愈血友病有效方法?；虔煼◣椭渭毎軌蛑匦轮圃炷蜃?，從而避免當(dāng)前的蛋白質(zhì)替代療法的缺陷。目前治療血友病A型的基因療法獲得了歐盟的有條件上市許可，治療血友病B型的基因療法獲得了FDA批準上市。

然而，治療血友病A型的基因療法有一個缺點：通過基因療法產(chǎn)生的凝血因子Ⅷ經(jīng)常不能折疊成正確形狀，使其既無用又危險。當(dāng)錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累起來時，會給細胞帶來很大的壓力，甚至可能引起癌癥。血友病的基因療法可以改變我們對這種血友病患者的護理方式，但也需要考慮蛋白質(zhì)錯誤折疊對肝細胞的影響，以確保這些治療的安全性和持久性。

為了了解肝細胞中凝血因子Ⅷ的錯誤折疊是否會引發(fā)肝癌，研究團隊幫助兩組小鼠產(chǎn)生了以不同速率錯誤折疊的凝血因子Ⅷ。小鼠還被喂食高脂肪飲食，以加速肝臟腫瘤的發(fā)展。在研究結(jié)束時，所有擁有更多錯誤折疊蛋白質(zhì)的小鼠都患上了肝癌，而另一組只有58%的小鼠患上了肝癌。

這項研究發(fā)現(xiàn)了凝血因子Ⅷ錯誤折疊與肝癌發(fā)展之間的直接聯(lián)系。提示了我們血友病A型的基因治療可能會增加某些患者在多年治療后患肝癌的風(fēng)險。因此，研究團隊建議，需要通過密切監(jiān)測接受基因治療的血友病A型患者，并開發(fā)可用于基因治療應(yīng)用的更好折疊的凝血因子Ⅷ變體，以降低患者的肝癌風(fēng)險。