  本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處 作者：Mia 導(dǎo)讀：亞精胺(SPD)是一種生物多胺，隨著年齡的增長逐漸減少。補充SPD已被證明可以改善或延緩一些與年齡相關(guān)的疾病，包括免疫系統(tǒng)的疾病。SPD能夠增強自噬，翻譯活性和線粒體代謝，以幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)活力。然而，缺乏SPD與衰老引起的T細胞免疫抑制之間的關(guān)系尚不清楚。 近日，來自日本京都大學(xué)、東北大學(xué)和日本橫濱理化學(xué)研究所的研究人員在Science上發(fā)表了題為“Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice”的研究論文。這項研究探索了衰老如何影響CD8+ T細胞的代謝和功能特征，并且SPD不足是否可能是導(dǎo)致老齡小鼠對PD-1抗體治療無反應(yīng)的因素。
DOI: 10.1126/science.abj3510 研究背景 01 在哺乳動物中，免疫系統(tǒng)的功能隨著年齡的增長而減弱。這是由多種因素造成的，包括胸腺退化導(dǎo)致T細胞抗原庫的輸出和多樣性下降;炎癥引起的細胞代謝的變化;以及免疫細胞增殖分化或生存能力的缺陷。老年人經(jīng)?；加袊乐氐母腥竞桶┌Y，并且通常應(yīng)用的療法，如癌癥免疫療法中的程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）阻斷，與年輕患者相比，效果十分有限。 亞精胺(SPD)是一種生物多胺，隨著年齡的增長逐漸減少。補充SPD已被證明可以改善或延緩一些與年齡相關(guān)的疾病，包括免疫系統(tǒng)的疾病。SPD能夠增強自噬，翻譯活性和線粒體代謝，以幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)活力。在動物模型中，補充SPD還被證明可以增強抗腫瘤免疫。然而，缺乏SPD與衰老引起的T細胞免疫抑制之間的關(guān)系尚不清楚。 補充SPD增強小鼠抗腫瘤活性 02 由于CD8+ T細胞是腫瘤免疫的關(guān)鍵角色，在這項研究中，研究人員試圖描述老年小鼠補充SPD誘導(dǎo)的CD8+ T細胞數(shù)量的變化，并確定SPD作用的分子機制。研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠CD8+ T細胞內(nèi)SPD的總濃度和游離濃度約為年輕小鼠的一半。生物能量方面，與年輕的CD8+ T細胞相比，衰老的CD8+ T細胞線粒體活性受損，耗氧率、5’-三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生和脂肪酸氧化(FAO)活性均較低。 隨后，在補充SPD后，老年小鼠PD-1阻斷免疫治療的抗腫瘤活性增強了。不僅如此，對單一抗程序性死亡配體1 (PD-L1)抗體治療無反應(yīng)的年輕小鼠在補充SPD后，也增強了抗腫瘤效果。SPD與抗PD - L1抗體聯(lián)合治療可增強CD8+ T細胞在體內(nèi)的增殖、細胞因子的產(chǎn)生和線粒體ATP的產(chǎn)生。在體外，SPD能有效增強線粒體功能，并在1小時內(nèi)將棕櫚酸鹽代謝為三羧酸循環(huán)成分，提示SPD可能直接結(jié)合線粒體相關(guān)蛋白。 SPD直接結(jié)合并激活MTP 03 MTP是脂肪酸β-氧化的中心酶，隨后的生化分析發(fā)現(xiàn)，SPD與線粒體三功能蛋白(MTP)結(jié)合。MTP由α和β亞基組成，它們都與SPD結(jié)合。研究人員用從大腸桿菌中合成和純化的MTP進行的實驗表明，SPD結(jié)合具有很強的親和力，并通過變構(gòu)增強了其酶促脂肪酸氧化（FAO）活性。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)SPD衍生的另一種具有重要細胞保護功能的多胺精胺也能直接與MTP結(jié)合并競爭性抑制SPD的FAO活性，這表明SPD和精胺的平衡對評估衰老細胞FAO的重要性。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，T細胞特異性MTP α亞基的缺失消除了SPD對PD-1阻斷免疫治療的增強作用，表明SPD依賴性T細胞激活需要MTP。  SPD與MTP結(jié)合，激活T細胞中的FAO 研究意義 04 這項研究表明了SPD通過直接結(jié)合和激活MTP來加強FAO。補充SPD可增強FAO活性，增強CD8+ T細胞的線粒體活性和細胞毒功能?？傊?，研究團隊對SPD的特性提供了新的見解，將可能有助于制定預(yù)防和改善年齡相關(guān)免疫病理結(jié)果的策略，并對抗癌癥中PD-1阻斷治療的無反應(yīng)。 參考資料： https://www./doi/10.1126/science.abj3510 注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。  （點擊上方內(nèi)容 查看詳細日程） |
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