多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的移植至今經歷了自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，auto-HSCT）、異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序貫allo-HSCT等。由于MM患者中位診斷年齡較大等原因，allo-HSCT未能作為大部分新診斷MM患者的首選。auto-HSCT序貫allo-HSCT是先行auto-HSCT以減少腫瘤負荷，續(xù)貫allo-HSCT（通常減低劑量），對其療效的報道相互矛盾，所以臨床未能廣泛應用。因此，至今為止，auto-HSCT仍是適合移植MM患者的主要治療方式。

自20世紀80年代初auto-HSCT開始應用于MM的治療以來，患者的總生存（OS）期明顯延長，因此，auto-HSCT一直被認為是年齡≤65歲新診斷MM患者的首選治療選擇。但隨著新藥的不斷涌現，MM的療效得到很大提高，含新藥方案4~6個療程的完全緩解（CR）率即可達20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治療中的地位曾被質疑。但一代新藥及二代新藥誘導治療后序貫auto-HSCT及持續(xù)新藥治療的前瞻（平行）對照研究的臨床結果表明，經auto-HSCT治療的MM患者無進展生存（PFS）獲益更多，說明auto-HSCT在新診斷MM患者中治療地位的重要性。即使應用含單克隆抗體的方案作為誘導治療，auto-HSCT仍是適合新診斷MM患者的重要治療手段。

我國MM患者平均診斷年齡較歐美國家年輕10歲左右，但接受auto-HSCT的比例卻明顯低于歐美國家，這種現象可能是導致我國MM患者PFS和OS明顯劣于歐美國家的原因之一。因此，有必要制定針對我國MM患者的auto-HSCT指南，以規(guī)范和指導我國MM患者的auto-HSCT治療。

一、移植患者的篩選和要求

1．年齡：

一般而言，auto-HSCT在65歲以下且無嚴重臟器功能障礙的患者中進行，但auto-HSCT的年齡上限在國際上逐漸放寬。大于65歲的體能狀態(tài)佳（fit）的MM患者實施auto-HSCT也可使PFS和OS獲益，且未顯著增加移植相關死亡率。但對于有合并癥的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反應和相關死亡率的風險，因此65歲以上MM患者實施auto-HSCT應在經驗豐富的治療團隊進行仔細的體能狀態(tài)評估后，在評分為fit的患者中進行。

2．腎功能：

腎功能損害是MM患者常見的臨床表現，誘導治療后部分患者腎功能可完全恢復正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。但腎功能不全會使移植相關不良反應如黏膜炎、感染等并發(fā)癥增加，因此，需要降低預處理藥物的劑量。

3．其他：

肺部感染也是MM常見的臨床表現，誘導治療有效的MM患者肺部感染會明顯減輕或完全好轉，不影響移植的進行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他導致肺功能嚴重下降的疾病時，auto-HSCT前需評估肺功能。當肺功能中一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占預計值百分比＜60%和（或）彌散功能占預計值百分比＜60%時，暫不宜行auto-HSCT[9]。患者原有心臟疾病或因繼發(fā)淀粉樣變性導致心功能不全時，需充分改善心功能，達到一定條件才能行移植，這些條件包括肌鈣蛋白T（TnT）＜0.06 μg/L、收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、美國紐約心臟病協會（NYHA）分級1~2級。

二、移植前的誘導治療

移植前MM患者需行誘導治療以盡快減輕腫瘤負荷，恢復臟器功能。新診斷MM患者誘導治療的藥物包含以下幾類：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫調節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；單克隆抗體（抗CD38單克隆抗體等）；細胞毒藥物（環(huán)磷酰胺、脂質體阿霉素等）；糖皮質激素（地塞米松、潑尼松等）等。新診斷適合移植患者的誘導方案目前以三藥聯合為主，包括：硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（TCD）等。國際上已有推薦在三藥基礎上聯合單克隆抗體（如抗CD38單克隆抗體）的誘導治療方案，目的是提高移植前的療效。

擬行auto-HSCT的MM患者誘導藥物的選擇需注意避免對造血干細胞的毒性蓄積作用，避免影響造血干細胞的采集和造血重建。蛋白酶體抑制劑、沙利度胺、單克隆抗體及糖皮質激素均不損傷造血干細胞，但隨著化療療程數的增加，來那度胺及烷化劑等細胞毒藥物對正常造血干細胞的損傷可能也增加，因此一般建議應用含此類藥物的化療不超過4個療程即進行造血干細胞采集。誘導化療前還應評估是否有心肌淀粉樣變性及其嚴重程度，如有心肌淀粉樣變性，應避免使用心肌毒性藥物；伴腎功能不全者建議使用含硼替佐米的聯合方案，如使用來那度胺應根據肌酐清除率調整藥物劑量；伴髓外漿細胞瘤的MM患者建議使用含細胞毒藥物的多藥聯合化療。造血干細胞動員前誘導化療的療程數大多為4個療程，超過6個療程并不明顯增加緩解深度。

三、移植時機的選擇

早期移植指誘導治療緩解后立即移植，即移植在診斷后1年內進行。晚期移植是誘導治療后先采集造血干細胞凍存?zhèn)溆?，隨后予藥物鞏固維持治療，至首次復發(fā)后再進行移植。雖然OS時間可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS時間較晚期行auto-HSCT患者更長，患者的生活質量更高。因此認為早期auto-HSCT是符合移植條件的MM患者的標準治療，特別是誘導治療后微小殘留?。∕RD）未轉陰的高危和標危MM患者。目前研究證明，對于誘導治療后MRD轉陰的標危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但應告知計劃行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未來疾病復發(fā)時因各種原因無法實施auto-HSCT。

一般而言，誘導治療的緩解深度對auto-HSCT后患者的預后有影響。誘導治療緩解程度越深，移植后的PFS時間和OS時間越長，尤其是獲得MRD陰性的患者。但對于部分僅獲得疾病穩(wěn)定（SD）或微小緩解（MR）的MM患者，由于后續(xù)造血干細胞采集及預處理采用大劑量細胞毒藥物，有別于誘導治療應用的蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調節(jié)劑，因此即使誘導治療4個療程后未能獲得非常好的部分緩解（VGPR）及以上療效，也可能從auto-HSCT中獲益。誘導治療后未獲得VGPR及以上療效的患者也可選擇其他治療方法。

四、自體造血干細胞的動員、采集和保存

外周血造血干細胞動員方法包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF）單藥或聯合普樂沙福及大劑量化療聯合G-CSF。G-CSF以5~10 μg·kg-1·d-1應用5~7 d，普樂沙福是趨化因子受體CXCR4的抑制劑，能夠增強G-CSF的干細胞動員作用。單用G-CSF或G-CSF聯合普樂沙福動員方案的優(yōu)點是采集時間易預測且耐受性良好，可門診用藥，但對于療效緩解欠佳的MM患者，該方法不能進一步減少腫瘤負荷，還可能加重原發(fā)?。煌瑫r，單用G-CSF的患者采集的細胞數有限，采集的失敗率較高。大劑量化療聯合G-CSF的動員方案常用3~5 g/m2的環(huán)磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯達莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+順鉑）方案作為動員方案。大劑量化療聯合G-CSF的動員方案采集時間通常在動員開始后第10~13天，該方案的優(yōu)點是采集的成功率高，造血干細胞數量多，且可進一步提高誘導治療后療效不理想患者的療效。但也存在需要住院、化療相關不良反應、治療風險及費用增加等缺點。

以化療為基礎的動員在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或單核細胞比例20%~40%時行外周血造血干細胞采集，也可通過檢測外周血CD34陽性細胞數作為開始采集及預測采集是否成功的標記。以化療為基礎的動員在第8~10天、G-CSF單藥或聯合普樂沙福動員的第4或5天開始進行外周循環(huán)血中CD34細胞的監(jiān)測，達到10個/μl可作為采集的閾值，達到20個/μl容易獲得采集成功。

干細胞采集前需評估患者外周靜脈條件，必要時開放中心靜脈通路，循環(huán)血量一般按患者血容量的2~3倍計算（患者血容量按70 ml/kg），一次動員采集天數（次數）一般不超過4 d（或4次）。干細胞保存需要在有資質的單位進行，一般采用細胞冷凍保護劑二甲基亞砜（DMSO）進行干細胞的低溫保存，采集后的干細胞加入含10%DMSO的細胞營養(yǎng)液中，分裝于血液凍存袋內，經程控冷凍系統降溫至-80 ℃，再投入液氮（-196 ℃）貯存，條件好的單位可保存8年或以上，也可采用-80 ℃低溫冰箱冷凍法。單次auto-HSCT需要采集的CD34+細胞數最好大于2×106/kg。建議在第一次動員時即采集滿足兩次auto-HSCT所需的造血干細胞數量，為高?；颊叩碾p次移植或標危患者進行挽救性二次移植儲備兩次移植所需的干細胞。

造血干細胞采集失敗的原因與患者年齡、誘導治療選用的藥物和（或）療程數等有關。首次動員采用單藥G-CSF方案失敗者，為增加動員的成功率，如全身情況允許，可改用大劑量化療聯合G-CSF動員方案或G-CSF聯合普樂沙福方案作為補救。如采集的干細胞數過少，可采用外周血聯合自體骨髓移植或自體骨髓移植。

對于動員后直接進入層流倉進行預處理的患者，如用美法侖預處理方案，48 h內（需在預處理結束后24 h）即可回輸干細胞，由于儲存時間短，干細胞可保存在4 ℃冰箱中（要求在48 h內回輸），回輸前干細胞不需作特殊處理。對于雖使用美法侖作預處理但采集后不立即進倉進行預處理的患者（大部分患者采用此方式），或預處理方案采用美法侖以外需連用7 d或以上藥物的患者，其干細胞需儲存于-80 ℃冰箱或液氮。

五、預處理和造血干細胞回輸

美法侖是MM患者auto-HSCT預處理方案中使用最多的藥物，美法侖200 mg/m2被推薦為MM患者的標準預處理方案。為減少移植相關并發(fā)癥和死亡率，對于腎功能不全（血清肌酐清除率＜60 ml/min）的患者，美法侖劑量應減至140 mg/m2[8]。除了大劑量美法侖，CVB方案（環(huán)磷酰胺50 mg/kg，每日1次，-3~-2 d；依托泊苷10 mg/kg，每日1次，-5~-4 d；白消安0.8 mg/kg，每6 h 1次，-8~-6 d）、BUCY方案（白消安0.8 mg/kg，每6 h 1次，-7~-4 d；環(huán)磷酰胺60 mg/kg，每日1次，-3~-2 d）等其他方案也在臨床中選擇使用。

預處理前需應用止吐藥，并需充分堿化、水化、降尿酸，丙戊酸鈉或苯巴比妥預防癲癇。造血干細胞輸注前需要進行造血干細胞解凍、復蘇。造血干細胞輸注時需預防與DMSO輸注相關的并發(fā)癥，如應用苯海拉明、糖皮質激素預防DMSO的過敏反應。

六、移植后造血和免疫重建的監(jiān)測

1．造血重建的監(jiān)測：

造血重建監(jiān)測的主要指標包括外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）和血小板計數（PLT）。停用G-CSF后，ANC＞0.5×109/L連續(xù)3 d即達到粒系重建的標準。當脫離輸注血小板時，能保持PLT＞20×109/L連續(xù)7 d即達到巨核系重建標準。大部分患者在造血干細胞回輸后2周左右造血重建，但對于第二次移植患者，其造血重建可能會延遲。超過28 d仍未達到以上標準之一，稱為造血重建延遲，主要表現為血小板延遲恢復時，可應用促血小板生成藥物治療。造血重建延遲可影響維持治療開始或導致維持治療中斷，疾病復發(fā)風險可能增加?；颊叱鲈汉髴?~2周復查血常規(guī)，觀察ANC及PLT變化。如患者移植3個月后不能完成造血重建，需警惕疾病復發(fā)可能。

2．免疫重建的監(jiān)測：

auto-HSCT后的免疫重建包括細胞免疫及體液免疫的重建，有條件的醫(yī)院可進行免疫重建的監(jiān)測，可定期復查T細胞亞群和T細胞、B細胞功能。移植后6個月IgG先恢復，IgA和IgM的恢復可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年內免疫抑制能恢復，往往提示患者的預后更好。需要強調的是，移植后患者發(fā)生體液免疫重建時，某些患者外周血中可能會出現一過性單克隆免疫球蛋白，應與疾病復發(fā)鑒別。免疫重建的單克隆免疫球蛋白可以與初診時單克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，數量很低，不會引起其他免疫球蛋白進行性下降，骨髓流式細胞學檢測無克隆性漿細胞，κ、λ輕鏈往往同時升高（此變化與初診時單個輕鏈升高有顯著差別），隨訪3~6個月或更久后會消失，這類患者往往預后較好。

七、auto-HSCT后的鞏固與維持治療

1．鞏固治療：

auto-HSCT后使用與原有效誘導化療方案相同或相似的方案繼續(xù)治療2~4個療程稱為鞏固治療。對于非高危且auto-HSCT后獲得CR或以上療效的患者，可不進行鞏固治療。

2．維持治療：

auto-HSCT患者在移植后無論是否鞏固治療均應進入維持治療。既往維持治療常應用化療、干擾素及糖皮質激素等，由于療效不確切，目前不再推薦。目前常用于維持治療的藥物包括沙利度胺、來那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建議用于伴高危細胞遺傳學異常的患者，對于細胞遺傳學標危的患者，沙利度胺仍可作為維持治療藥物之一，推薦劑量每晚100~200 mg。細胞遺傳學標危及中危患者應用來那度胺的維持治療獲益更多，推薦劑量是10 mg/d，腎功能損傷患者應用來那度胺需調整劑量。對于伴高危細胞遺傳學患者，建議采用硼替佐米單藥或聯合用藥，一般每2~3個月為1個療程。伊沙佐米維持治療的劑量是4 mg（有腎功能損害者減少至3 mg），每個月的第1、8、15天使用。維持治療持續(xù)至少2年。

八、移植后療效監(jiān)測和管理

移植后的第一年每3個月進行一次療效評估，第二年起每6個月一次。如患者疾病指標不穩(wěn)定，需縮短兩次評估的間隔時間。監(jiān)測指標包括血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶）、電解質（包括鈣離子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白電泳、免疫固定電泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括輕鏈）、血清游離輕鏈（尤其是寡分泌型MM患者）、24 h尿輕鏈和骨髓檢查。其他檢查如骨骼X線檢查、全身低劑量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根據病情需要進行。監(jiān)測過程中如出現臨床復發(fā)，需啟動復發(fā)后治療。對于僅有生化復發(fā)的患者，受累單克隆免疫球蛋白上升速度緩慢，可先觀察，待指標符合復發(fā)治療指征時啟動治療，也可提早進入臨床試驗。如果出現單克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3個月內增加1倍）時，需盡快啟動治療。維持治療過程中微小殘留病由陰轉陽是否有指導復發(fā)治療的意義目前尚無定論。

九、雙次auto-HSCT在高危MM患者中的應用

在第一次auto-HSCT后的6個月內進行計劃中的第二次auto-HSCT為雙次移植或串聯移植（tandem transplantation）。新藥時代，二次移植不再根據第一次移植后的療效決定，而是在具有高危因素的MM患者中進行。高危MM患者在第一次移植后無論獲得何種療效，均建議在半年內進行第二次移植。需強調，計劃雙次移植的患者首次誘導治療4個療程后即采集兩次移植所需的干細胞，兩次移植之間不進行鞏固和維持治療。第二次移植采用的預處理方案美法侖劑量為140~200 mg/m2。

十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的應用

MM患者選擇auto-HSCT后，即使后續(xù)進行了規(guī)范的鞏固和維持治療，但每年仍然以10%~15%的比例復發(fā)，復發(fā)后再進行auto-HSCT即為挽救性二次移植。如在首次誘導治療后即采集兩次移植所需的干細胞，挽救性二次移植是一種安全有效的治療方法。首次移植后PFS時間越長，二次移植后的療效越好。目前認為，第一次移植后PFS時間在2年以上、有足夠的干細胞、體能狀態(tài)佳的MM患者可考慮挽救性二次移植。挽救性二次移植前需進行再誘導治療，有效后再進行挽救性二次auto-HSCT。不建議第一次移植后復發(fā)再行造血干細胞動員，第一次移植應用大劑量環(huán)磷酰胺動員、美法侖預處理并進行來那度胺維持治療，往往導致動員失敗。預處理方案仍可選擇大劑量美法侖（200 mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能會延遲。

中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組, 中國醫(yī)師協會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會. 中國多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植指南（2021年版） [J] . 中華血液學雜志, 2021, 42(5) : 353-357. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.