核心提示：腸道微生物群對病毒感染的調(diào)節(jié)作用與局部和全身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，并有助于先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。腸道微生物群可以預(yù)防或促進病毒感染，主要通過細菌成分、代謝物和調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。

??自從發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與機體健康存在的潛在聯(lián)系以來，腸道微生物群的作用引起了學(xué)者的興趣。面對SARS-CoV-2引發(fā)的全球性流行，中國國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新冠肺炎診療方案(第7版暫定版)》提到，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可以通過維持腸道微生態(tài)平衡來預(yù)防繼發(fā)性細菌感染，并強調(diào)了腸道微生物群平衡在抗病毒免疫中的重要性，使腸道微生物群成為抗疫策略的重點。

??腸道微生物群對免疫力的調(diào)控作用

??腸道微生物群在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對抗病毒方面起著重要作用。腸道微生物群對病毒感染的調(diào)節(jié)作用與局部和全身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，并有助于先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。腸道微生物群可以預(yù)防或促進病毒感染，主要通過細菌成分、代謝物和調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。

??短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群最不可或缺的代謝物，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs減少病原微生物的生長和粘附，提高上皮的完整性，并通過降低腸道pH值進一步增強全身宿主免疫力，從而增加粘蛋白的產(chǎn)生。由腸道菌群產(chǎn)生的丙酮酸和乳酸鹽來幫助增強免疫反應(yīng)。去氨基諾基羅氨酸(DAT)是腸道菌群的代謝物，通過增加巨噬細胞中的I型IFN信號傳導(dǎo)來預(yù)防流感。

??病毒可以改變腸道微生物群的組成

??但許多可通過糞-口傳播并主要誘發(fā)胃腸道癥狀的病毒已被揭示會影響腸道微生物群的組成。新型鴨呼腸孤病毒(NDRV)被證明會導(dǎo)致產(chǎn)生SCFA的細菌的損失和病原菌在家禽中的代償性擴張。豬流行性腹瀉病毒(PEDV)是另一種與腹瀉相關(guān)的病原體，具有破壞腸道微生物群平衡的能力，導(dǎo)致埃希氏菌和梭狀芽胞桿菌的豐度增加。輪狀病毒誘導(dǎo)的腸道微生物群的變化與新生小牛生理參數(shù)的變化相關(guān)，例如白細胞計數(shù)和血尿素氮。

??有趣的是，一些被認為不直接參與腸上皮損傷的病毒可以影響腸道微生物群的成分。一項針對香港15名COVID-19患者的研究表明，SARS-CoV-2感染顯著改變了所有15名患者的糞便微生物組，表現(xiàn)為與健康個體相比，患者的機會性病原體富集和有益細菌的消耗，以及SARS-CoV-2清除后腸道微生物群的不平衡持續(xù)存在。COVID-19可能導(dǎo)致患者經(jīng)歷嚴(yán)重的炎癥應(yīng)激狀態(tài)，血液和組織中分泌的促炎細胞因子增加。

??其他呼吸道病毒感染也顯示出重塑腸道微生物群的潛力。腸道微生物群失衡在HIV感染中也很常見，并且可能歸因于持續(xù)性炎癥，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物甚至HIV病毒粒子的直接影響

??腸道微生物群促進病毒感染的可能機制

??腸道微生物群可以直接與病毒相互作用或調(diào)節(jié)先天免疫或適應(yīng)性免疫。

??(1) 病毒與來自腸道微生物群的LPS或HBGA樣物質(zhì)結(jié)合。

??(2) 腸道微生物群分泌原蟲以激活病毒。

??(3) 腸道微生物群啟動TLR-4信號傳導(dǎo)以誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境。

??(4) 腸道微生物群干擾抗病毒抗體或干擾素的產(chǎn)生。

??腸道微生物群抑制病毒感染的可能機制

??(1)刺激細胞的更新

??共生細菌，特別是革蘭氏陽性細菌，能夠通過產(chǎn)生SCFAs(82，83)刺激腸上皮細胞(IECs)的增殖，遷移和更新。由細菌誘導(dǎo)的上皮細胞更新被發(fā)現(xiàn)可能對某些腸道病毒感染和腹瀉提供保護。

??(2)與病毒結(jié)合

??盡管大多數(shù)與腸道微生物群結(jié)合的病毒粒子表現(xiàn)出增加的熱穩(wěn)定性和對宿主細胞的更強附著力，但在某些情況下，病毒與細菌表面的結(jié)合可能會抑制病毒感染而不是促進病毒感染。LPS先前被發(fā)現(xiàn)與病毒結(jié)合，如脊髓灰質(zhì)炎病毒和MMTV，導(dǎo)致細胞附著增加，在高溫下持續(xù)的傳染性和增加的免疫逃避和病毒的傳播。

??(3)調(diào)節(jié)免疫相關(guān)MicroRNA

??腸道微生物組對抗病毒免疫的有益作用不僅限于胃腸道。在臨床試驗中，預(yù)防性食用益生菌成功地縮短了呼吸道病毒感染的持續(xù)時間并降低了其嚴(yán)重程度。已經(jīng)證明，抗病毒防御基因和巨噬細胞中反應(yīng)途徑的表達可以通過腸道菌群失調(diào)改變，導(dǎo)致病毒感染控制失敗和宿主發(fā)病率和死亡率增加。

??(4)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)

??在腸道微生物群暴露減少的嬰兒中，呼吸道合胞病毒感染的風(fēng)險增加。厭氧菌被認為是調(diào)節(jié)肺部流感免疫反應(yīng)的主要菌株，通過抑制肺部的適應(yīng)性免疫反應(yīng)和減少促炎細胞因子(如IFN-γ和IL-17)。腸道微生物群可能通過降低適應(yīng)性免疫反應(yīng)來影響胃腸道外病毒感染。

??(5) 調(diào)節(jié)糖基化在腸道表面的變化

??許多先前的描述性臨床研究表明，益生菌的應(yīng)用可有效縮短病毒腹瀉的持續(xù)時間或減少輪狀病毒脫落不久之后，它們的分泌的可溶性因子被認為是有效的，并且對宿主相當(dāng)安全。在Jolly等人進行的一項研究中，RCA凝集素強烈抑制宿主細胞中人和動物輪狀病毒株的感染。隨后的研究還通過與輪狀病毒的刺突蛋白結(jié)合證實了這種糖參與病毒粘附。

??(6)腸道微生物群產(chǎn)品的抗病毒作用

??人體腸道微生物群將食物中的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為各種代謝物，其在血液中的積累調(diào)節(jié)局部和遠處的免疫反應(yīng)。這些代謝物發(fā)揮與藥物代謝物相似的代謝和信號傳導(dǎo)功能。SCFAs是來自特定微生物群可溶性纖維代謝的細菌代謝物，通過激活GPCR和抑制組蛋白脫乙酰酶改善腸道穩(wěn)態(tài)。

??調(diào)節(jié)微生物群的常用方法

??(1)益生菌

??益生菌含有乳酸桿菌的微生物群菌株和特定的非致病性大腸桿菌，為宿主提供有益的特性。益生菌在治療或預(yù)防病毒相關(guān)疾病，特別是呼吸道病毒感染和病毒性胃腸炎方面顯示出巨大的潛力。一項新的系統(tǒng)評價顯示，攝入益生菌可改善病毒性胃腸炎的臨床癥狀，如腹瀉和住院的持續(xù)時間，建議應(yīng)給予病毒性胃腸炎患者益生菌。對于HIV感染的患者，也建議使用益生菌。越來越多的臨床試驗表明，益生菌在改善胃腸道癥狀，增加CD4計數(shù)以及有時減少HIV(+)兒童，成人甚至嬰兒的血漿HIV負荷方面具有某些療效。循證醫(yī)學(xué)研究表明，在益生元的幫助下，益生菌顯著增加CD4計數(shù)，特別是在女性中，這可能是恢復(fù)由上皮愈合誘導(dǎo)的腸道CD4 T細胞的結(jié)果。

??(2)糞菌移植(FMT)

??糞菌移植是將來自健康供體的新鮮或冷凍糞便中的微生物直接轉(zhuǎn)移到患者的程序，該技術(shù)主要用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，自2003年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療艱難梭菌以來已被廣泛研究感染。糞菌移植的作用也已在其他胃腸道(GI)疾病和非胃腸道疾病中得到證實。

??FMT是一種有前途的微生物群調(diào)節(jié)療法，用于治療乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相關(guān)疾病。觀察到施用FMT(含有桔梗科和魯米諾科菌科的糞便懸浮液)以恢復(fù)腸道中的微生物多樣性和功能，并減少給予5天廣譜抗生素治療的HCV衍生肝硬化患者的嚴(yán)重不良事件。雙歧桿菌科/腸桿菌科的比例降低和腸道細菌產(chǎn)物的易位有助于無癥狀攜帶者，慢性患者和感染HBV的失代償期肝硬化患者HBV感染的發(fā)展。因此，F(xiàn)MT似乎是HBV相關(guān)疾病的一種有前途的新療法，因為它能夠逆轉(zhuǎn)腸道中某些特定細菌的比例。

??(3)抗生素

??抗生素是抗感染藥物的基石，通過靶向病原體來維持人類健康。然而，一些共生微生物群可能或多或少地受到抗生素給藥的影響，特別是廣譜抗生素。過度使用、長期使用或不正確使用抗生素會帶來一些意想不到的不良后果，包括致病菌的腸道支配，微生物種類和微生物多樣性的短暫或嚴(yán)重喪失，感染易感性增加和延長以及再次發(fā)生感染的風(fēng)險。

??(4)中醫(yī)

??鑒于使用抗生素等常規(guī)藥物的潛在風(fēng)險，中醫(yī)對許多疾病治療的興趣日益增加，如糖尿病(153)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和腎臟疾病，其機制已被進一步證明與腸道微生物群有關(guān)。糖尿病的治療是最典型的例子之一，表明中醫(yī)對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮治療作用。

??結(jié)論

??本文綜述了腸道微生物群與病毒關(guān)系的最新研究成果，以及最常用的腸道微生物群調(diào)控方法，表明腸道微生物群可能是抗病毒治療的有希望的靶點。通過益生菌和FMT調(diào)節(jié)腸道微生物群對于病毒感染治療是有希望的。然而，腸道微生物群和病毒之間相互作用的具體機制需要進一步研究，并且需要更接近人體內(nèi)部環(huán)境的實驗?zāi)Ｐ?。需要更多的證據(jù)來驗證FMT的安全性和有效性，并且必須開發(fā)更有針對性的監(jiān)管工具，因為微生物群對病毒感染的影響取決于單個病毒和宿主。

??來源：https://www./articles/10.3389/fimmu.2021.676232/full