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肺動脈高壓（PAH）是心血管領域的疑難病，其發(fā)病機制未明，2020年盡管出現了新冠病毒肺炎的全球大流行，但肺動脈高壓領域仍然發(fā)生諸多大事，涌現出大量精彩研究，對改善患者命運，明確PAH致病機制及探索新治療靶點均有重大影響。

肺動脈高壓治療藥物，

在我國的推廣及應用取得重大進展

瑞萬托（Revatio，枸櫞酸西地那非片，劑量20 mg）是治療肺動脈高壓的高品質原研進口藥物，自2005年起已在美國、歐洲、日本等國家和地區(qū)獲批用于治療肺動脈高壓，挽救了大量患者的生命。然而該藥物在2019年之前于我國并未獲批PAH治療適應癥。

隨著我國藥品管理的深化改革及國家對罕見病——PAH的重視，2020年2月5日，枸櫞酸西地那非片20 mg已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療成人PAH （WHO肺高血壓第1類） ，以改善運動能力和延緩臨床惡化。

本品是我國首個被批準用于治療PAH的5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑。枸櫞酸西地那非片20 mg在中國獲批上市對于我國PAH患者是期待多年的喜訊，也將進一步推動PAH在我國治療的普及和規(guī)范化。

另外，隨著國家對PAH這一罕見病的高度重視及藥品改革的深化，李氏大藥廠 （香港） 有限公司引進的一氧化氮吸入劑新藥上市申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局就治療兒科罕見病——新生兒持續(xù)性肺高壓授予的優(yōu)先審評資格，該藥物上市將打破我國手術室、ICU、新生兒監(jiān)護病房、心導管室長期缺乏吸入藥用一氧化氮的堅冰，意義重大。

人工重組抗人內皮素受體A人源化單克隆抗體 （GMA301） ，是國際上首個特定作用于內皮素受體A治療PAH的抗體候選藥。GMA301靶向特異性好，藥效作用時間長，無小分子藥物所產生的肝毒性，能更有效抑制肺動脈血管平滑肌的增生，改善肺動脈血管壁的重構，在改善PAH病人血流動力學的同時，減緩右室肥厚。該藥已獲得國家十三五新藥創(chuàng)制重大專項支持及美國FDA孤兒藥資質。

GMA301臨床Ib期臨床試驗由北京協和醫(yī)院荊志成教授擔任全球主要研究者，同步同期在中美兩國開展，目前在北京協和醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學、廣東省人民醫(yī)院等單位已完成第一組劑量爬坡試驗，即將于2021年3月開始第二組劑量爬坡試驗，有望于不久的將來用于PAH臨床治療，這是我國擁有自主知識產權的原創(chuàng)1.1類新藥，該藥物臨床研究的順利開展，打破了多年由西方國家主導的新藥開發(fā)主旋律。

葛蘭素史克 （GSK） 的凡瑞克 （安立生坦口服片劑） 2011年已在我國免臨床上市，是最有效治療PAH的第二代重要靶向治療藥物，然而此前因價格昂貴，致使部分PAH患者因經費問題無法使用該藥。

2018年10月，江蘇豪森藥業(yè)率先在國內上市價格低廉國產仿制安立生坦片-普諾安，打破進口藥壟斷肺動脈高壓制劑局面。2020年4月始，凡瑞克 （安立生坦） 主動大幅降價，降價幅度高達45%。隨后安立生坦進入國家集采目錄，引起廣泛關注。

2020年12月28日，全國PAH患者都奔走相告一個好消息，《2020年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥物目錄》正式公布“安立生坦”納入全國醫(yī)保目錄。國家醫(yī)保局緊鑼密鼓的一系列舉措，彰顯著國家有關部門有力落實黨中央國務院“一切為了人民”的政策，必須手動點贊！

全球PAH基礎研究領域取得重大突破

01

Circulation：長鏈非編碼RNA H19可能成為改善PAH患者右室不良重構的新治療靶點

Omura J.等人發(fā)表在心血管頂級雜志Circulation上的研究 [1] 顯示，H19在合并右室失代償的PAH患者中表達上調,且與右室肥厚及纖維化相關。動物實驗及體外實驗證實，抑制H19基因的表達可改善病理性右室重構及纖維化。此外PAH患者血漿中H19水平與右室功能及長期預后獨立相關 （圖1） 。

該研究結果為改善PAH患者右室衰竭及不良重構提供了新的治療靶點，此外，測定外周血H19水平有助于預測患者發(fā)生右室不良重構的風險及協助判斷長期預后。

圖1 抑制H19可改善大鼠模型的RV功能和存活預后

02

小鼠雙微體基因（murine double minute 2，MDM2）參與的血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme，ACE2）的轉錄后修飾在PAH的致病機制中發(fā)揮重要作用，MDM2可能成為PAH治療新靶點。

近期發(fā)布于Circulation的另一篇重要研究 [2] ，該研究顯示，MDM2在特發(fā)PAH患者肺組織中的表達顯著升高。MDM2作為ACE2的E3連接酶，可泛素化ACE2。而AMP激活的蛋白激酶 （AMPK） 可通過使ACE2磷酸化而抑制MDM2介導的ACE2泛素化。ACE2磷酸化及去泛素化最終可增加內皮細胞中一氧化氮的合成。

該研究提示，ACE2不適當的轉錄后修飾（磷酸化與泛素化）參與了PAH的發(fā)生，對這一過程的調節(jié)可能成為PAH治療的新策略。抑制MDM2可能通過穩(wěn)定ACE2改善PAH，或將成為肺高壓治療的新靶點。

03

精胺合成酶——PAH治療的又一新靶點

荊志成教授團隊近期在Eur Respir J上發(fā)表了一項PAH代謝組學研究 [3] 。通過血漿代謝組學研究發(fā)現特發(fā)PAH患者血漿中精胺水平顯著高于對照組。加入精胺可促進肺動脈平滑肌細胞的增殖及遷移，并可使肺高壓大鼠模型動物的血管重構惡化。精胺介導的血管不良重構是由精胺合成酶的上調所致。體外實驗顯示，通過對精胺合成酶的抑制，可抑制血小板源性生長因子BB介導的肺動脈平滑肌細胞的增殖。動物實驗顯示，抑制精胺合成酶可減少野百合堿介導的肺高血壓。該研究提示，精胺可促進肺血管重構，抑制精胺合成酶可能成為PAH治療的又一新靶點。

PAH的內皮細胞增殖或類似腫瘤細胞。腫瘤細胞即使在有氧環(huán)境下，仍然依賴糖酵解產生能量，稱之為“WARBURG”效應。而PAH內皮細胞和平滑肌細胞代謝也類似WARBURG模式，多胺或為WARBURG效應中的產物。因此歐洲呼吸雜志特邀知名專家撰寫評論：該研究指出了PAH發(fā)生機制的一條新通路——血管內皮細胞-細胞代謝（類似腫瘤增值模式）-精胺-生物標記物，對將來的新藥研發(fā)及預后評估都有重要意義（圖2）。

圖2 PAH發(fā)生機制

04

褪黑素治療PAH的機制——炎癥可能是新靶點

研究顯示 [4] ，PAH患者血漿褪黑素濃度降低，且褪黑素與血漿中白介素-1β濃度的升高呈負相關。在PAH動物模型中，褪黑素可減少白介素-1β的分泌，并出現炎癥小體激活。研究顯示，褪黑素可通過下調內皮中的趨化因子及粘附因子減少肺組織中的巨噬細胞數量。此外該研究利用白介素受體-/-小鼠、Caspase （胱天蛋白酶） 1/11-/-小鼠及褪黑素治療組小鼠等動物實驗證實了,褪黑素可減少低氧誘導的肺組織中的內皮細胞滲漏。

此外，褪黑素可通過調節(jié)巨噬細胞的鈣離子濃度來減少炎癥小體等多蛋白復合物的形成。敲除褪黑素膜受體可阻斷褪黑素的上述功能，而使用褪黑素膜受體激動劑則可滅活巨噬細胞中的炎癥小體 （圖3） 。上述結果進一步闡明了褪黑素在PAH致病機制中的作用，提示褪黑素可能成為PAH治療的又一新靶點。

圖3 褪黑素作用機理

05

PAH遺傳學研究取得重大進展

荊志成教授的團隊近期在中國特發(fā)PAH患者中找到了全新的IPAH遺傳相關基因——前列腺素合成酶 （PTGIS） 基因，該研究已發(fā)表于心血管領域頂級雜志JAMA Cardiology [5] 。該研究在特發(fā)PAH患者中共發(fā)現三種PTGIS基因變異：一個剪接位點變異 （c.521+1G＞A） 和兩個錯義變異 （p.R252Q和p.A447T） 。功能研究表明這三種變異均可導致PTGIS蛋白功能缺失。更重要的是，PTGIS罕見變異與特發(fā)PAH患者肺血管反應性具有很強的相關性。研究表明，與不攜帶PTGIS罕見變異患者相比，攜帶罕見變異患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降明顯 （95%CI：-3.40~-0.87；P=0.001） ，心功能指數升高明顯 （95%CI：0.19~0.65；P＜0.001）（圖4） 。這意味著攜帶PTGIS罕見變異的患者對前列環(huán)素類藥物的肺血管反應更敏感，很可能更適合前列環(huán)素類藥物治療。PTGIS基因罕見變異的發(fā)現不僅解釋了額外6.1%特發(fā)PAH患者的病因，亦可為臨床精準用藥提供指導。

圖4 特發(fā)PAH患者伴或不伴PTGIS基因變異，吸入伊洛前列素后急性血流動力學的比較

PAH臨床研究精彩紛呈

01

肺高血壓診斷標準——肺血流動力學指標的地位及診斷閾值未來或將修訂

近期在The Lancet Respiratory Medicine上發(fā)表了一項大樣本回顧隊列研究 [6] ，該研究入選2007~2016年于美國空軍退伍軍人健康系統中就診，完成右心導管檢查且至少隨訪1年的全部患者。其原始研究隊列共納入40 082例受試者，中位隨訪時間1153天，其中包含23 201例有心力衰竭史患者 （57.9%） 及13 348例慢性阻塞性肺疾病 （33.3%） 患者。對于其中平均肺動脈壓 （mPAP） ≥19 mmHg [32 725例（81.6%）] 的患者，因其肺高血壓風險升高，因此將這部分患者作為最終的研究隊列。

以肺血管阻力 （PVR） 作為連續(xù)變量的統計模型顯示，PVR達到2.2 Wood units時，其全因死亡風險較PVR 1.0 Wood unit顯著升高。在mPAP≥19 mm Hg且肺毛細血管楔壓 （PAWP） ≤15 mm Hg的患者中，PVR≥2.2 Wood units組患者，其死亡風險 [HR=1.71（95%CI：1.59~1.84；P＜0.0001）] 及心衰住院風險 [HR=1.27（1.13~1.43；P=0.0001）] ，均較PVR＜2.2Wood units組患者顯著升高。在包含2870例 （77.6%） mPAP≥19 mm Hg的驗證隊列 （N=3699） 中，進一步證實了，mPAP≥19 mm Hg且PVR≥2.2 Wood units、PAWP≤15 mm Hg[1221 （42.5%） of 2870]的患者死亡風險顯著升高，校正HR為1.81 （95%CI：1.33~2.47；P=0.0002）（表1） 。

表1 肺動脈高壓患者的死亡風險、心衰住院風險的校正風險比

這項大樣本隊列研究提示PVR即使僅輕度升高，也與臨床事件包括全因死亡風險相關。PVR≥2.2 Wood units對于mPAP≥19 mm Hg且PAWP≤15 mmHg的患者是高血壓的早期篩查與診斷。

另一項今年發(fā)表于Eur Respir J的澳大利亞-新西蘭肺高壓注冊研究，也針對mPAP輕度升高但PVR＜3 Wood units這一人群進行了相應研究 [7] 。該研究入選標準為2004~2017年符合下列診斷的PAH患者：mPAP≥25 mmHg,PAWP≤15 mm Hg且PVR＜3 Wood units。共82例患者符合入選標準 （平均年齡63±11歲） 。

PAH病因包括特發(fā)PAH （n=39） ，結締組織病相關PAH （CTD-PAH；n=42） 及HIV感染相關疾病 （n=1） 。基線mPAP為27 mm Hg （四分位數（IQR）25~30 mm Hg） ，PAWP 13 mm Hg （IQR 11~14 mm Hg） ，PVR 2.2 Wood units （IQR 1.9~2.7 Wood units） 。所有患者均開始靶向藥物治療，均為單藥治療。

中位隨訪65個月 （IQR 32~101 months） ，18例患者死亡 （22.0%） ，其中PAH相關死亡6例 （33.3%） ，1年及5年生存率分別為98%和84%。該研究提示，對于毛細血管前肺高壓患者，即使PVR為邊緣升高，尚未達到現行指南推薦的診斷標準，但該組患者預后不佳。這一結果尚需大規(guī)模隨機對照研究進一步證實，但該研究結果提示，臨床應重視PVR輕度升高患者，結合上一項研究，未來或將對肺高壓診斷標準進一步修訂。

02

大規(guī)模前瞻性研究進一步確定心臟核磁用于PAH患者危險分層的相關測量閾值

Lewis RA等人近期在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine上發(fā)表了一項納入438例PAH患者的心臟核磁研究 [8] ，研究顯示，可采用右室收縮末容積指數占預計值百分比或左室舒張末容積指數，作為預測PAH患者1年死亡風險為低危 （＜5%） 或高危 （＞10%） 的預測指標，其中右室收縮末容積指數占預計值百分比的閾值為227%，左室舒張末容積指數的閾值為58 ml/ m2 。上述兩個參數可分別識別出低?；颊?3%和34%。

右室射血分數是另一個重要的心臟核磁預測指標，以右室射血分數＞54%，37%~54%，及＜37%作為低危、中危及高危的閾值，可分別識別出21%的低?；颊?43%的中危患者和36%的高?；颊摺ｋS訪時心臟核磁指標改善或維持在低危的患者，1年死亡風險小于5%。右室收縮末容積指數占預計值百分比可獨立預測PAH患者1年死亡風險。如果將上述心臟核磁測量指標與其他PAH風險評估模型 （如REVEAL 2.0危險評估計算器或法國肺高壓注冊研究的風險評估模型） 聯合使用，可進一步改善對PAH患者1年死亡風險的預測。

該研究提示，心臟核磁相關測量指標可作為PAH患者危險分層的重要評估指標。這項研究為臨床提供了心臟核磁評估指標的具體閾值，有利于臨床優(yōu)化對PAH患者危險評估。特別是作為無創(chuàng)檢查手段，心臟核磁可通過對右室結構及功能的準確測量，進一步提高現有PAH危險分層工具的評估水平。

03

多中心隨機對照研究為PAH患者的運動治療提供明確獲益證據

Ekkehard G等人 [9] 在European Heart Journal上發(fā)表了一項前瞻隨機對照的多中心研究,該研究從10個歐洲國家的11個醫(yī)學中心，共入選129例PAH及慢性血栓栓塞性肺高壓患者，最終116例患者 （PAH患者98例，慢性血栓栓塞性肺高壓患者18例） 完成研究。患者隨機分為干預組及對照組，兩組患者均接受標準靶向藥物治療。干預組患者同時接受標準院內康復訓練治療，平均訓練時間為25天 （95%CI：17~33天） ，出院后繼續(xù)于家中進行康復訓練。該研究的主要終點為6分鐘步行距離 （6MWD） ，結果顯示，標準康復訓練可顯著改善PAH患者的6MWD，訓練組較對照組患者的6MWD平均增加34.1±8.3米 （95%CI：18–51米；P＜0.0001）（圖5） 。

圖5 研究設計及主要終點

此外運動訓練對于患者的生活質量評分 （訓練組較對照組的SF-36健康量表的精神健康評分增加7.3±2.5，P=0.004） 、WHO功能分級 （訓練組比對照組：改善9：1，惡化4：3，χ 2 P=0.027） 及最大氧耗 （訓練組較對照組增加0.9±0.5 ml/min/kg，P=0.048） 等次要終點也有顯著改善。

這項研究是在PAH患者中進行的第一個大規(guī)模多中心隨機對照研究，證明了運動訓練在PAH及慢性血栓栓塞性肺高壓患者中的可行性及安全性，同時也證實了在標準藥物治療的基礎上聯合運動訓練可使PAH及慢性血栓栓塞性肺高壓患者有進一步的臨床獲益。

04

血管內超聲肺動脈去神經術

血管內超聲肺動脈去神經術治療肺動脈高壓（ Intravascular Ultrasound Pulmonary Artery Denervation to Treat Pulmonary Arterial Hypertension，TROPHY1） 是一項多中心開放標簽的早期可行性臨床研究 [10] 。入選患者為18~75歲、服用雙聯或三聯非靜脈靶向藥物的PAH患者。入選患者均進行血管內超聲肺動脈去神經術 （TIVUS System） 。主要安全性終點為30天操作相關不良事件。次要終點為12個月內操作相關不良事件、疾病進展及死亡。有效性終點為4~6個月時肺血流動力學狀態(tài)、6MWD及生活質量的變化。

23例患者完成血管內超聲肺動脈去神經術，無嚴重操作相關不良事件。4或6個月隨訪時PVR下降94±151 dyn·s·cm-5 （P=0.001） 或17.8%，6MWD增加42±63米 （P=0.02） ，日常活動增加671±1555步 （P=0.04） 。這項多中心早期可行性研究顯示，血管內超聲肺動脈去神經術無嚴重操作相關不良事件，對于已接受聯合靶向藥物的患者，血管內超聲肺動脈去神經術可進一步降低PVR并改善6MWD及活動耐量。

結語

隨著基礎肺血管科學研究的逐步深入，我們對PAH發(fā)生機制的認識和理解也將進一步提高，借此可以探索更多PAH治療的靶點及新藥。而不斷開展的PAH臨床試驗也將為臨床醫(yī)師帶來更多的治療選擇及循證證據，進一步改善患者預后。我國藥監(jiān)局和醫(yī)保局與時俱進，努力進取，一切為民的有力工作，也將推動治療的可及性，讓全國的PAH患者幸福感和獲得感滿滿。

PAH——不罕見的罕見病，雖然其堪比心血管疾病領域的腫瘤，但在全社會的共同關注和努力下，PAH的診治水平必將不斷提高，未來可期。2020年度肺動脈高壓領域精彩紛呈，讓我們有信心在未來5~10年之內，攻克肺動脈高壓“堡壘”，大辟天下“PAH患者”俱歡顏。

專家簡介

荊志成 教授

北京協和醫(yī)院心內科主任、北京協和醫(yī)學院首批“長聘教授”。意大利帕多瓦大學心臟病學系教授、中華醫(yī)學會心血管病分會結構性心臟病學組副組長，北京醫(yī)學會血栓與止血分會主任委員。《中華心血管病雜志》副總編輯、《中華醫(yī)學雜志(英文版) 》副總編輯、《中國介入心臟病學雜志》執(zhí)行主編、Journal of Thrombosis and Haemostasis副主編。

王輝 副教授

王輝，北京協和醫(yī)院心內科副教授。2005年畢業(yè)于協和醫(yī)科大學并獲得醫(yī)學博士學位。曾于巴黎Pitié-Salpêtrière醫(yī)院心血管中心訪問學習。主要研究方向是肺血管病，先心病和心肌病等，已發(fā)表SCI及核心期刊論著數十篇，有豐富的臨床經驗及研究背景。

參考資料：

1.Omura J,Habbout K,Shimauchi T,Wu W-H,Breuils-Bonnet S,Tremblay E,Martineau S,Nadeau V,Gagnon K and Mazoyer F.Identification of Long Noncoding RNA H19 as a New Biomarker and Therapeutic Target in Right Ventricular Failure in Pulmonary Arterial Hypertension.Circulation.2020;142:1464-1484.

2.Shen H,Zhang J,Wang C,Jain PP,Xiong M,Shi X,Lei Y,Chen S,Yin Q and Thistlethwaite PA.MDM2-mediated ubiquitination of angiotensin-converting enzyme 2 contributes to the development of pulmonary arterial hypertension.Circulation.2020;142:1190-1204.

3.He Y-Y,Yan Y,Jiang X,Zhao J-H,Wang Z,Wu T,Wang Y,Guo S-S,Ye J and Lian T-Y.Spermine Promotes Pulmonary Vascular Remodelling and Its Synthase is a Therapeutic Target for Pulmonary Arterial Hypertension.European Respiratory Journal.2020.

4.Zhang J,Lu X,Liu M,Fan H,Zheng H,Zhang S,Rahman N,Wo?czyński S,Kretowski A and Li X.Melatonin inhibits inflammasome-associated activation of endothelium and macrophages attenuating pulmonary arterial hypertension.Cardiovascular research.2020;116:2156-2169.

5.Wang X-J,Xu X-Q,Sun K,Liu K-Q,Li S-Q,Jiang X,Zhao Q-H,Wang L,Peng F-H and Ye J.Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension.JAMA cardiology.2020.

6.Maron BA,Brittan EL,Hess E,Waldo SW,Barón AE,Huang S,Goldstein RH,Assad T,Wertheim BM and Alba GA.Pulmonary vascular resistance and clinical outcomes in patients with pulmonary hypertension:a retrospective cohort study.The Lancet Respiratory Medicine.2020;8:873-884.

7.Ratwatte S,Anderson J,Strange G,Corrigan C,Collins N,Celermajer DS,Dwyer N,Feenstra J,Keating D and Kotlyar E.Pulmonary arterial hypertension with below threshold pulmonary vascular resistance.European Respiratory Journal.2020.

8.Lewis RA,Johns CS,Cogliano M,Capener D,Tubman E,Elliot CA,Charalampopoulos A,Sabroe I,Thompson AR and Billings CG.Identification of cardiac magnetic resonance imaging thresholds for risk stratification in pulmonary arterial hypertension.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.2020;201:458-468.

9.Grünig E,MacKenzie A,Peacock AJ,Eichstaedt CA,Benjamin N,Nechwatal R,Ulrich S,Saxer S,Bussotti M and Sommaruga M.Standardized exercise training is feasible,safe,and effective in pulmonary arterial and chronic thromboembolic pulmonary hypertension:results from a large European multicentre randomized controlled trial.European Heart Journal.2020.

10.Rothman AM,Vachiery J-L,Howard LS,Mikhail GW,Lang IM,Jonas M,Kiely DG,Shav D,Shabtay O and Avriel A.Intravascular ultrasound pulmonary artery denervation to treat pulmonary arterial hypertension(TROPHY1):multicenter,early feasibility study.JACC:Cardiovascular Interventions.2020;13:989-999.

本文轉載自《國際循環(huán)》公眾號

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