2022年10月24日訊 /生物谷BIOON/ --輝瑞（Pfizer）近日公布了口服PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）聯(lián)合雄激素受體抑制劑Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期TALAPRO-2研究（NCT03395197）的陽性頂線結果。該研究入組的mCRPC患者攜帶或不攜帶同源重組修復（HRR）基因突變。這是一項兩部分、兩隊列、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在美國、加拿大、歐洲、南美洲和亞太地區(qū)入組了1095名mCRPC患者（記錄mCRPC后未開始系統(tǒng)治療）。該研究包括2個患者隊列：所有患者（n=750）和HRR突變患者（HRRm；n=380）。試驗中接受雄激素剝奪治療（ADT）或雙側睪丸切除術的患者隨機接受Talzenna 0.5mg/天+Xtandi 160mg/天，或安慰劑+Xtandi 160mg/天。

該試驗的主要終點是放射學無進展生存期（rPFS），定義為：在隊列1（所有患者）和隊列2（HRRm患者）中，從隨機分組之日起到通過盲法獨立審查獲得放射學進展的第一個客觀證據(jù)、或患者死亡的時間，以先發(fā)生者為準。隊列2的試驗仍在進行中。次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和PSA緩解。

結果顯示，該研究達到了主要終點：與安慰劑+Xtandi治療組相比，Talzenna+Xtandi治療組rPFS有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。主要終點的結果超過了預先規(guī)定的0.696的危險比（HR）。

在分析時，結果顯示總生存期（OS）有改善的趨勢，這是一個關鍵次要終點，但這些數(shù)據(jù)尚不成熟。其他次要終點也觀察到益處，包括研究者評估的rPFS、前列腺特異性抗原（PSA）應答、PSA進展時間、ORR。其他次要終點的分析正在進行中。在頂線分析時，Talzenna+Xtandi聯(lián)合用藥的安全性與每種藥物的已知安全性基本一致。

值得一提的是，Talzenna是被證實與Xtandi聯(lián)合治療mCRPC顯示臨床療效的首個PARP抑制劑。在攜帶和不攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC患者中，這一方案均顯示出穩(wěn)健、高度一致的療效。TALAPRO-2研究的詳細結果將在近期展開的醫(yī)學會議上公布。這些數(shù)據(jù)還將與全球監(jiān)管機構共享，以潛在地支持監(jiān)管提交。

輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)腫瘤和罕見病首席開發(fā)官Chris Boshoff表示：“Xtandi是一種全球標準護理療法，在mCRPC、非轉移性CRPC、轉移性去勢敏感前列腺癌（mCSPC）中均顯示出總體生存益處。我們對TALAPRO-2研究的強大發(fā)現(xiàn)感到非常高興，盡管跨試驗無法得出明確的結論，但rPFS似乎是在這種情況下隨機試驗中觀察到的最長時間。這些數(shù)據(jù)突出表明，如果獲得批準，Talzenna與Xtandi聯(lián)合使用，將成為mCRPC治療的新標準，無論HRR基因突變情況如何。我們期待著與全球監(jiān)管當局討論這些數(shù)據(jù)?！?/p>

Talzenna或Talzenna+Xtandi聯(lián)合用藥方案尚未獲任何監(jiān)管機構批準用于治療mCRPC。除TALAPRO-2試驗外，TALAPRO-3試驗（NCT04821622）正在評估Talzenna與Xtandi聯(lián)合應用，這是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，入組的是HRR缺陷型mCSPC男性患者。

轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一種已擴散至前列腺以外的癌癥，盡管通過藥物或手術治療降低睪酮水平，但疾病仍有進展。大約10%-20%的前列腺癌患者在確診5-7年內(nèi)發(fā)展為mCRPC。在2020年，美國300萬前列腺癌患者中約有6-9萬例為mCRPC。

Talzenna是一種口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，PARP酶在DNA損傷修復反應中發(fā)揮作用。臨床前研究表明，Talzenna具有雙重作用機制，能夠阻斷PARP酶活性，并將PARP捕獲在DNA損傷部位，導致癌細胞生長減少和誘導癌細胞死亡。目前，Talzenna正在幾項前列腺癌臨床試驗中進行評估，以及聯(lián)合其他靶向療法治療各種實體瘤。2018年，Talzenna獲得美國FDA批準：用于治療攜帶有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突變（gBRCAm）、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。

Xtandi（安可坦，恩扎盧胺）由安斯泰來與輝瑞旗聯(lián)合開發(fā)及銷售，該藥是一種雄激素受體信號傳導抑制劑，每日口服一次，該藥直接靶向雄激素受體（AR），并在AR信號傳導途經(jīng)的三個步驟中發(fā)揮作用：（1）抑制雄激素結合——雄激素結合誘導構象變化可觸發(fā)受體激活；（2）防止核移位——AR移位至核是AR介導的基因調(diào)控中必不可少的步驟；（3）削弱DNA結合——AR與DNA的結合對于調(diào)控基因表達至關重要。

Xtandi于2012年上市，是前列腺癌治療領域的一款巨無霸產(chǎn)品，該藥已批準多個治療適應癥，不同國家有所差別，包括：轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）。特別值得一提的是，Xtandi第一個被批準用于治療三種獨特類型晚期前列腺癌（nmCRPC、mCRPC、mCSPC）的產(chǎn)品。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Pfizer Announces Positive Topline Results from Phase 3 TALAPRO-2 Trial