肺部相關疾病，包括病毒感染、腫瘤和遺傳性疾病等，對人類生命健康構成了巨大的威脅，然而，針對這些疾病的治愈性療法還比較有限。隨著各類關鍵性技術的發(fā)展，mRNA藥物不僅能直接從轉錄水平上實現對疾病的治療，而且僅需修改mRNA序列即可快速開發(fā)新藥，為肺部疾病的治愈提供了全新的思路。

脂質納米顆粒（LNP）是迄今為止最成功的核酸藥物遞送平臺（之一），它不僅可以促進細胞對mRNA的攝取，同時還能防止其在生物體循環(huán)時降解。然而，當前LNP-mRNA藥物制劑的低穩(wěn)定性影響了相關藥物的發(fā)展，如Moderna和BioNTech的mRNA疫苗在4°C僅可儲存1和2.5個月，影響了其產品的推廣和使用，也增加了冷鏈運輸和儲存環(huán)節(jié)的經濟成本。因此，開發(fā)一個穩(wěn)定性優(yōu)異的肺特異性mRNA遞送平臺意義重大。

近日，上海科技大學生命科學與技術學院李劍峰課題組在 Nano Letters 期刊發(fā)表了題為：Helper-Polymer Based Five-Element Nanoparticles (FNPs) for Lung-Specific mRNA Delivery with Long-Term Stability after Lyophilization 的研究論文。

研究團隊開發(fā)一種基于輔助聚合物（Helper-Polymer）聚（β-氨基酯）（Poly(beta-amino esters），PBAEs）的五元納米粒（Five-element nanoparticles，FNP）遞送平臺。

該遞送平臺不僅可以實現mRNA肺靶向高效遞送，而且凍干后可在4℃環(huán)境下長期穩(wěn)定儲存至少6個月。

李劍峰課題組的研究致力于消除LNP-mRNA藥物制劑的諸多不穩(wěn)定性因素。首先采用凍干技術除去水分子，抑制水解及氧化反應，降低mRNA斷裂的風險。其次，在前期工作的基礎上，將烷基側鏈引入PBAEs中，使之不僅能發(fā)揮本身所具有的核酸包封強、溶酶體逃逸強等優(yōu)勢，還能以烷基側鏈和FNP中的其他脂質的脂肪鏈相互作用，通過納米粒子內部的疏水相互作用來增加納米粒的穩(wěn)定性。

最后在FNP中加入陽離子脂質DOTAP使納米粒的表面電位變?yōu)檎环矫婺軌蛲ㄟ^吸附玻連蛋白特異性靶向于肺，另一方面納米粒子間的電荷排斥作用增大也能進一步強化納米粒的穩(wěn)定性。

FNP遞送平臺示意圖

依據上述設計思路，研究團隊構建了具有不同封端基團、側鏈長度以及聚合度的新PBAEs庫，證明了上述三種策略的聯合增強穩(wěn)定性的可行性和質粒DNA遞送的普適性，還探索了其器官靶向的機制和肺內細胞遞送的特異性。

FNP體內遞送效果及凍干后4℃長期穩(wěn)定性

李劍峰課題組2021級博士研究生曹燕及2020級碩士研究生何宗興為論文共同第一作者，李劍峰為通訊作者。