盡管由于COVID19導(dǎo)致節(jié)奏中斷和間歇性停頓，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)治療(NCC)的研究仍在繼續(xù)。本文介紹了與腦血管疾病相關(guān)的NCC的進(jìn)展：床旁生理參數(shù)、繼發(fā)性損傷和神經(jīng)保護(hù)(圖1)。

在不同的急性神經(jīng)系統(tǒng)病理中，對(duì)“理想”血壓的追求仍然難以實(shí)現(xiàn)。甚至個(gè)體內(nèi)部也存在差異，這取決于時(shí)間、宿主反應(yīng)和與原發(fā)損傷部位/類型相關(guān)的空間位置。腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)新興的領(lǐng)域，需要大數(shù)據(jù)的收集、策劃和大規(guī)模的生物信息學(xué)。盡管精準(zhǔn)醫(yī)療在改善管理方面具有巨大潛力(特別是在正態(tài)分布的極端情況下)，但在疾病過(guò)程中的“最佳”血壓目標(biāo)在多個(gè)患者或亞組中可能是相似的。

腦出血后的血壓

早期兩個(gè)具有里程碑意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)果是不一致的：盡管沒(méi)有報(bào)告收縮壓(SBP) 110-139 vs 140-179 mmHg之間的差異。種族、治療時(shí)間和達(dá)標(biāo)收縮壓的關(guān)鍵差異排除了簡(jiǎn)單的比較。預(yù)先計(jì)劃的匯總分析(n=3829)是有用的。達(dá)標(biāo)收縮壓、變異性和下降的幅度與更好的安全性和有效性相關(guān)，包括血腫擴(kuò)大、神經(jīng)系統(tǒng)惡化、功能獨(dú)立性和死亡率。在24小時(shí)內(nèi)收縮壓每降低10 mmHg(至120-130 mmHg)，有利的功能恢復(fù)幾率增加10%。平滑控制很有價(jià)值?？焖俅蠓认陆?/span>(1小時(shí)內(nèi)≥60 mmHg)是有害的。收縮壓下降和良好預(yù)后之間的線性關(guān)聯(lián)超過(guò)140毫米汞柱，幾乎沒(méi)有傷害。ADAPT-2研究(第二階段，自適應(yīng)隨機(jī)化，NCT02281838)將比較<140和<180，目前正在進(jìn)行中。

強(qiáng)化收縮壓控制的益處可能不適用于收縮壓≥220 mmHg的患者。在ATACH2的一項(xiàng)后期分析中，對(duì)于228名初始SBP>220 mmHg的患者，強(qiáng)化降壓使24小時(shí)神經(jīng)功能惡化率升高(p=0.04)，而且并沒(méi)有減少血腫擴(kuò)張，但在90d死亡率或嚴(yán)重殘疾中未觀察到差異。盡管這表明在這一亞組中強(qiáng)化降壓的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)較低，但考慮到樣本量和急性下降的可能性，有必要謹(jǐn)慎。

大血管阻塞(LVO)血管內(nèi)治療（EVT）后的血壓

EVT后的最佳BP目標(biāo)可能至關(guān)重要，但仍不清楚。而EVT后再灌注損傷的出血性轉(zhuǎn)化可能表現(xiàn)為無(wú)癥狀，但最近的證據(jù)表明，傳統(tǒng)定義的“輕度”出血轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致功能障礙。

2019年AHA/ASA指南更新建議EVT后血壓≤180/105 mmHg (ClassIIb)。然而，血管再通后收縮壓升高與不良預(yù)后相關(guān)。制度的實(shí)踐有所不同，最多24%的機(jī)構(gòu)遵從AHA/ASA閾值。在一項(xiàng)多中心前瞻性研究(n=484)中，EVT后峰值SBPs>158 mmHg增加了不良結(jié)果的可能性(在校正分析中不顯著)。一項(xiàng)回顧性多中心研究(n=1019)比較了血運(yùn)重建后SBP<140, <160, 和 <180mmHg的差別。結(jié)果表明，SBP<140和SBP<160均優(yōu)于<180 mmHg: SBP<140具有較高的良好功能預(yù)后 (OR=1.53, 95% CI=1.07-2.19)和較低的偏側(cè)去骨瓣手術(shù)幾率(OR=0.18, CI=0.16-0.21)。SBP<160降低了90天死亡率(OR=0.41, CI 0.18-0.96)。最終梗死體積未知。BP記錄方法和管理方法各不相同。這些數(shù)據(jù)確定了RCT的必要性。

BP-TARGET在EVT后將324例患者隨機(jī)分為強(qiáng)化管理(100-129)和標(biāo)準(zhǔn)管理(130-185 mmHg)。24-36小時(shí)腦出血無(wú)差異，次要結(jié)局(功能獨(dú)立性、死亡率)也無(wú)差異。達(dá)標(biāo)血壓在兩組間僅有輕微差異:128±11 vs 138±17 mmHg，限制了強(qiáng)化對(duì)照與自由對(duì)照的真實(shí)比較。鑒于將目標(biāo)收縮壓（~120s）設(shè)定為u型曲線的最低點(diǎn)與不利結(jié)果相關(guān)的潛在問(wèn)題，另一個(gè)需要考慮的是EVT后收縮壓的“最佳”閾值。一些試驗(yàn)如BEST-II(階段2,NCT04116112，≤180 vs <160 vs <140mmHg)，OPTIMAL-BP(階段4,NCT04205305，<180 vs <140)和ENCHANTED-2 (NCT04140110，<120 vs 140-180 mmHg)正在進(jìn)行中。BP-TARGET強(qiáng)調(diào)了實(shí)施治療目標(biāo)的挑戰(zhàn)(即使在試驗(yàn)中)和重復(fù)出現(xiàn)的主題，即考慮異質(zhì)性/患者特異性特征可能在未來(lái)的RCT中有價(jià)值。這在概念上得到了一項(xiàng)前瞻性研究(n=90)的支持，在該研究中，EVT后個(gè)性化的、基于自主調(diào)節(jié)的目標(biāo)比靜態(tài)閾值(140或160 mmHg)對(duì)結(jié)果有更大的影響。偏離基于自主調(diào)節(jié)的目標(biāo)會(huì)增加繼發(fā)性損傷和不良結(jié)果。

出血進(jìn)展（HP）

HP對(duì)腦出血和創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后不利。治療性抗凝會(huì)增加這種風(fēng)險(xiǎn)。FDA于2018年批準(zhǔn)的AA是唯一的選擇性制劑，能夠逆轉(zhuǎn)由于Xa因子抑制而導(dǎo)致的危及生命的出血。ANNEXA-4研究 (n=352)證實(shí)了在AA作用下抗Xa活性降低。這些患者中有64%的患者達(dá)到了80%的ICH有效止血效果，抗Xa活性降低一定程度的預(yù)測(cè)了止血效果(AUC=0.64)。死亡率為14%，血栓事件為10%。AA比4因子凝血酶原復(fù)合物濃縮物(4F-PCC)貴約4倍。對(duì)腦出血的回顧性研究表明，4F-PCC具有類似的止血作用(~81.8%)以及較低的血栓可能(~3.8%)。4F-PCC和AA在腦出血中沒(méi)有區(qū)別:一項(xiàng)4期研究(NCT03661528)正在招募。

氨甲環(huán)酸(TXA)具有抑制纖維蛋白溶解的作用。在TBI中，多中心RCT CRASH -3研究 (n=12737)報(bào)告了少量的死亡率獲益(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低=1.7%)，僅限于輕-中度TBI。不過(guò)國(guó)家研究的異質(zhì)性影響了全球的普遍性結(jié)果(約66%來(lái)自巴基斯坦和馬來(lái)西亞)。一項(xiàng)中-重度TBI的多中心RCT(美國(guó)/加拿大，n=1063)證實(shí)HP或預(yù)后均無(wú)改善。一項(xiàng)比較療效試驗(yàn)(n=1827)提示重度TBI患者死亡率增加。腦出血的結(jié)果同樣令人失望。在TICH-2 (n=2325)中，8h內(nèi)TXA最低限度地降低了ICH增大(1ml, p=0.0432)，但沒(méi)有改善預(yù)后。多中心二期STOP-AUST隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n=100)在4.5小時(shí)內(nèi)評(píng)估TXA，使用斑點(diǎn)標(biāo)記來(lái)選擇患者，在腦出血增加、死亡率或并發(fā)癥方面依然沒(méi)有差異。影像學(xué)生物標(biāo)志物可能選擇了更敏感的人群。早期治療(≤3h)可能是有益的。盡管這些研究代表了急需的進(jìn)展，為未來(lái)的試驗(yàn)提供了患者選擇和時(shí)間安排的信息，但目前TXA在NICU的影響似乎有限。  

腦水腫

腦水腫可引起多種病理性急性神經(jīng)功能惡化;對(duì)其生物學(xué)基礎(chǔ)的洞察繼續(xù)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。盡管細(xì)胞毒性/細(xì)胞性水腫、血管源性水腫和HP的經(jīng)典分類學(xué)在臨床上仍有豐富的信息，但越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，這些過(guò)程代表了可能與分子相關(guān)的連續(xù)的水腫進(jìn)展。一些有前景的靶點(diǎn)已經(jīng)出現(xiàn)，包括磺酰脲受體1-瞬時(shí)受體電位M型-4 (SUR1-TRPM4)，鞘氨甘氨酸-1-磷酸(S1P)，水通道蛋白-4 (AQP4)，精氨酸加壓素(AVP)，鈉氫交換，Na-K- Cl -共轉(zhuǎn)運(yùn)體，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP9)。長(zhǎng)期以來(lái)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有抗水腫的作用。SUR1-TRPM4、S1P和AVP抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中。

SUR1-TRPM4是神經(jīng)血管單元主要細(xì)胞類型損傷后唯一上調(diào)的陽(yáng)離子通道，導(dǎo)致鈉內(nèi)流和滲透性水腫。作用能與其他導(dǎo)致水腫的分子(AQP4, MMP9)重疊。

在幾個(gè)模型中，格列苯脲的臨床前抑制作用可減少繼發(fā)性損傷。早期的大半球腦梗死(LHI)和TBI臨床試驗(yàn)，顯示了很好的腦水腫和HP減少前景。正在研究一種用于LHI(3期，CHARM, NCT02864953)和挫裂傷性TBI(2期，ASTRAL, NCT03954041)的靜脈制劑(BIIB093)?；诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)的高危患者(生物標(biāo)志物、影像學(xué)、遺傳學(xué))的選擇可能為未來(lái)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。內(nèi)皮細(xì)胞和粘附連接上的S1P-亞型表達(dá)通過(guò)細(xì)胞骨架和內(nèi)皮形態(tài)調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性。小型抑制研究(fingolimod)表明，在ICH持續(xù)評(píng)估的情況下，血腫周圍水腫減輕(phase 1, FITCH, NCT04088630)。

NEWTON2顯示，在SAH患者中，腦室內(nèi)注射600 mg EG-1962(緩釋尼莫地平) 與口服尼莫地平相比，90天療效無(wú)改善。在嚴(yán)重/高級(jí)別病例中，預(yù)后良好的趨勢(shì)不顯著。與口服尼莫地平相比，EG-1962可減少血管痙攣(50% vs 63%，p=0.025)和低血壓(7% vs 10%)。考慮到安全問(wèn)題，EG-1962可能在嚴(yán)重病例或那些使用抗利尿藥物的患者中起作用。

EVT可能通過(guò)將藥物輸送到新的再灌注組織而改善LVO中的神經(jīng)保護(hù)作用。盡管多中心ESCAPE-NA1 RCT對(duì)EVT后神經(jīng)保護(hù)劑nerinetide的評(píng)價(jià)為中性，但對(duì)不符合阿替普酶治療條件的患者的預(yù)先指定的事后分析顯示，治療后的結(jié)果有所改善。阿替普酶治療的患者藥物水平較低。這在生物學(xué)上是合理的，因?yàn)榕R床前數(shù)據(jù)顯示，由阿替普酶產(chǎn)生的纖溶酶可以裂解/失活nerinetide。ESCAPE-NEXT (phase 3, NCT04462536)正在評(píng)估nerinetide在接受EVT的不符合阿替普酶治療條件的LVO患者中的療效。最后，新形式的脫細(xì)胞療法正在開(kāi)發(fā)臨床前模型。因此，神經(jīng)保護(hù)仍然是我們的珠穆朗瑪峰，盡管最近的英勇努力沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)，但卻提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。