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來源：生物世界 2022-10-05 10:15
重大疾病的發(fā)生和發(fā)展（包括腫瘤、心血管、代謝性疾?。┦菍?dǎo)致人類死亡的主要因素，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論發(fā)展和科技進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)
重大疾病的發(fā)生和發(fā)展（包括腫瘤、心血管、代謝性疾?。?/span>是導(dǎo)致人類死亡的主要因素，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論發(fā)展和科技進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)氧化還原（REDOX）平衡對(duì)維持人體健康穩(wěn)態(tài)的重要意義。氧還狀態(tài)失衡是重大疾病發(fā)生的早期病因，所以我國科學(xué)界集基礎(chǔ)和臨床各學(xué)科專家相繼召開了氧還平衡與重大疾病香山科學(xué)會(huì)議和全國性的氧還平衡戰(zhàn)略及轉(zhuǎn)化研討會(huì)，并形成“氧還平衡，調(diào)治結(jié)合”的診療共識(shí)，但如何科學(xué)界定平衡，并找到標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)合理干預(yù)，使機(jī)體恢復(fù)健康穩(wěn)態(tài)，是人們需迫切需解決的，但因涉及重大疾病和健康的因素多，需要尋找相關(guān)聯(lián)的突破點(diǎn)。
糖尿病是具有代表性的慢性代謝性疾病，它的發(fā)生與肥胖和健康水平密切相關(guān)，現(xiàn)也已成為全球性的一個(gè)公共衛(wèi)生問題。因此，施冬云課題組以糖尿病為切入點(diǎn)開展有關(guān)氧化還原平衡的相關(guān)研究。2型糖尿病的特征是體內(nèi)糖代謝異常，呈高血糖，其源頭與肝臟的氧化還原失衡有關(guān)。運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)充抗氧化劑作為糖尿病非藥物治療策略，日益受到大家的關(guān)注。
但現(xiàn)實(shí)中有糖尿病人或者其它慢性病人希望通過運(yùn)動(dòng)提高健康狀態(tài)，甚至對(duì)疾病治療有作用，但有人沒有效果反而加重病情，所以有人懷疑運(yùn)動(dòng)是否有好處。運(yùn)動(dòng)在一定情況下有益健康，但運(yùn)動(dòng)并非適合所有人，不適合的運(yùn)動(dòng)反而會(huì)損害機(jī)體的健康。判別適量運(yùn)動(dòng)指標(biāo)的缺少使得運(yùn)動(dòng)療法的益處受到了限制。另外，抗氧化營養(yǎng)干預(yù)和運(yùn)動(dòng)在自由基研究中表現(xiàn)出相反的作用機(jī)制，抗氧化和運(yùn)動(dòng)組合有時(shí)候會(huì)抵消了彼此的益處。運(yùn)動(dòng)和抗氧化干預(yù)何種情況對(duì)人體有益處，采用哪種干預(yù)對(duì)哪種人群適合，并不清楚。因此需要尋找能區(qū)分個(gè)體差異，指導(dǎo)個(gè)性化干預(yù)的一種新的評(píng)價(jià)方法。
近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院施冬云教授課題組等在 eLife 雜志上發(fā)表了題為：Hepatic AMPK signaling activation in response to dynamic REDOX balance is a biomarker of exercise to improve blood glucose control 的研究論文。
該研究通過對(duì)2型糖尿病大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和抗氧化劑干預(yù)的比較，首次發(fā)現(xiàn)適度的運(yùn)動(dòng)可以通過提高代償性抗氧化能力，從而在肝臟中達(dá)到較高水平的氧化還原平衡。相反，抗氧化劑干預(yù)通過抑制氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)低水平的氧化還原平衡。這兩種干預(yù)措施都可以通過激活肝臟AMPK信號(hào)來促進(jìn)葡萄糖分解代謝和抑制糖異生，從而改善糖尿病，維持機(jī)體健康穩(wěn)態(tài)。該論文還被遴選為“eLife digest”科學(xué)文摘評(píng)述報(bào)道。
圖1：運(yùn)動(dòng)和抗氧化干預(yù)的不同機(jī)制模型（圖源：Wu ML.et al.,eLife,2022）
適度的運(yùn)動(dòng)可以減輕許多疾病的癥狀，包括精神、神經(jīng)、代謝、心血管、肺部、肌肉骨骼，甚至癌癥【1】。然而，關(guān)于如何界定適量運(yùn)動(dòng)和過量運(yùn)動(dòng)尚沒有一個(gè)合適的生物標(biāo)記物。作者在之前的工作發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)肝臟的氧化還原平衡可以改善血糖控制【2】。本研究中作者發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)過程中，運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的不同水平的ROS對(duì)肝臟AMPK的活性和表達(dá)具有不同的調(diào)節(jié)作用。適度的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的ROS促進(jìn)了肝臟AMPK谷胱甘肽化的激活。然而，過度運(yùn)動(dòng)使線粒體功能受損，增加了氧化損傷，抑制了AMPK的活性和表達(dá)。
研究團(tuán)隊(duì)首次提出AMPK的激活/降解結(jié)合氧化損傷的指標(biāo)，可以研究作為糖尿病運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)的氧還狀態(tài)變化的“前哨”標(biāo)志物（sentinel biomarker），用以分析判別適度和過度運(yùn)動(dòng)的氧化還原平衡狀態(tài)閾值，以指導(dǎo)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)或抗氧化劑干預(yù)。
圖2：AMPK可作為運(yùn)動(dòng)和抗氧化治療糖尿病的前哨生物標(biāo)志物（圖源：Wu ML.et al.,eLife,2022）
這項(xiàng)研究中氧還平衡前哨標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)界定氧還平衡的狀態(tài)；作者采用鐘形曲線描述運(yùn)動(dòng)和抗氧化干預(yù)下活性氧（ROS）與生理功能的關(guān)系，也有說服力地提示運(yùn)動(dòng)和抗氧化干預(yù)需要個(gè)性化。對(duì)于亞健康及糖尿病前期人群，可以堅(jiān)持有規(guī)律的適量運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)健康穩(wěn)態(tài)。輕度的病人可以在氧化還原平衡范圍內(nèi)選擇適度的運(yùn)動(dòng)和/或抗氧化干預(yù)，對(duì)于較嚴(yán)重的糖尿病可以采用抗氧化干預(yù)但可能不適合運(yùn)動(dòng)干預(yù)。運(yùn)動(dòng)力度還要根據(jù)本人年齡/體質(zhì)，在運(yùn)動(dòng)中跟蹤觀察氧化還原狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，從而對(duì)運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。AMPK前哨標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為氧化還原平衡指導(dǎo)抗氧化劑和運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者個(gè)性化有效干預(yù)和調(diào)控提供了理論依據(jù)；對(duì)亞健康和其他疾病的有效防治也將具有指導(dǎo)意義。
施冬云教授為本文通訊作者，此工作得到了我國自由基醫(yī)學(xué)資深專家、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院劉珊林教授的悉心指導(dǎo)，并由復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院及華師大氧化還原醫(yī)學(xué)中心的相關(guān)專家合作共同完成。此研究也是響應(yīng)香山科學(xué)會(huì)議“氧化還原平衡與重大疾病防診治新策略”專家共識(shí)所作的部分突破性工作。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金的資助。
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