衰老的九大標(biāo)志是基因不穩(wěn)定性、表觀遺傳變化、端粒損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)的喪失、營(yíng)養(yǎng)感知能力受損、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通訊異常。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院、牛津大學(xué)、美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校和意大利IRCCS的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以減緩甚至阻止免疫細(xì)胞的自然衰老的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月15日在線發(fā)表在Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory”。

這些作者指出在體外細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)和在小鼠身上的驗(yàn)證是“出乎意料的”，并相信利用這一機(jī)制可以延長(zhǎng)免疫系統(tǒng)的壽命，讓人們活得更健康、更長(zhǎng)久，而且對(duì)癌癥和癡呆等疾病具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

論文通訊作者、倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)系榮譽(yù)教授Alessio Lanna博士在解釋這項(xiàng)研究時(shí)說(shuō)，“免疫細(xì)胞一直處于高度警戒狀態(tài)，隨時(shí)準(zhǔn)備與病原體作戰(zhàn)。為了變得有效，它們還必須在體內(nèi)堅(jiān)持幾十年，但執(zhí)行這種終身保護(hù)的策略在很大程度上是未知的。在這項(xiàng)新的研究中，我們?cè)噲D找出在啟動(dòng)針對(duì)抗原---由人體的免疫監(jiān)視機(jī)制識(shí)別的外來(lái)物質(zhì)---的免疫反應(yīng)時(shí)，存在哪些機(jī)制來(lái)賦予免疫系統(tǒng)細(xì)胞（稱為T細(xì)胞）長(zhǎng)壽?！?/p>

為什么免疫系統(tǒng)會(huì)衰老

存在于所有細(xì)胞中的每條染色體的末端都含有稱為端粒的保護(hù)帽，即一個(gè)重復(fù)了數(shù)千次的特定DNA序列。端粒有兩個(gè)目的：第一，它保護(hù)染色體的編碼區(qū)，阻止它們?cè)馐軗p傷；第二，它作為一種衰老時(shí)鐘，控制一個(gè)細(xì)胞可以進(jìn)行的復(fù)制（也稱為分裂）的次數(shù)。

在T細(xì)胞（一種白細(xì)胞，也是一種免疫細(xì)胞）中，與大多數(shù)細(xì)胞一樣，端粒隨著每次后續(xù)的細(xì)胞分裂變得越來(lái)越短（端粒損傷）。一旦端粒達(dá)到極短的長(zhǎng)度，細(xì)胞就會(huì)停止分裂并進(jìn)入衰老--一種被免疫系統(tǒng)清理掉的過(guò)程，或者以一種改變的、功能失調(diào)的狀態(tài)持續(xù)存在下去。隨著免疫系統(tǒng)不再有效運(yùn)作，這導(dǎo)致了慢性感染、癌癥和死亡的發(fā)生。端粒損傷已被描述為衰老的標(biāo)志之一。

研究結(jié)果

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者啟動(dòng)了T細(xì)胞對(duì)一種微生物（外來(lái)感染）的免疫反應(yīng)。出乎意料的是，他們?cè)诎饽遗荩ù龠M(jìn)細(xì)胞間交流的小顆粒）中觀察到兩種類型的白細(xì)胞之間的端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)。作為抗原呈遞細(xì)胞（APC）的B細(xì)胞、樹突細(xì)胞或巨噬細(xì)胞作為端粒供者將端粒提供給作為端粒受者的T細(xì)胞。在端粒轉(zhuǎn)移后，接受端粒的T細(xì)胞變得長(zhǎng)壽，并擁有記憶和干細(xì)胞屬性，使它們能夠長(zhǎng)期保護(hù)宿主免受致命的感染。

在沒有DNA合成的情況下端粒伸長(zhǎng)。圖片來(lái)自Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z。

端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)使某些端粒的延伸比端粒酶所施加的延伸多出約30倍。作為一種DNA合成酶，端粒酶致力于在干細(xì)胞、免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中維護(hù)端粒，并在胎兒組織、生殖細(xì)胞和精子中發(fā)現(xiàn)。然而，它在其他細(xì)胞中不提供這種功能，導(dǎo)致了端粒損傷。即使在端粒酶自然活躍的免疫細(xì)胞中，持續(xù)的免疫反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致端粒酶逐漸失活，從而導(dǎo)致端粒縮短，此時(shí)細(xì)胞停止分裂，并發(fā)生復(fù)制性衰老（replicative senescence）。

Lanna補(bǔ)充說(shuō)，“免疫細(xì)胞之間的端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)為獲得諾貝爾獎(jiǎng)的端粒酶發(fā)現(xiàn)提供了補(bǔ)充，并表明細(xì)胞有能力交換端粒，作為在端粒酶開始發(fā)揮作用之前調(diào)節(jié)染色體長(zhǎng)度的一種方式。有可能僅僅通過(guò)轉(zhuǎn)移端粒就能減緩或治愈衰老。”

利用這種新機(jī)制

在發(fā)現(xiàn)這種新的抗衰老機(jī)制時(shí)，這些作者確定含有端粒的胞外囊泡可以從血液中提純，當(dāng)加入T細(xì)胞時(shí)，在人類和小鼠的免疫系統(tǒng)中呈現(xiàn)抗衰老活性。

這些作者在體外的人類細(xì)胞和小鼠中發(fā)現(xiàn)純化的含端粒的胞外囊泡制劑可以單獨(dú)或與疫苗結(jié)合使用，這延長(zhǎng)了T細(xì)胞的持久免疫保護(hù)，原則上可以避免重新接種的需要。

另外，端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)可以直接在細(xì)胞中得到提升。雖然還需要開展更多的研究，但是這些作者說(shuō)，這說(shuō)明了有可能針對(duì)免疫衰老和老化進(jìn)行新形式的預(yù)防性治療。

Lanna總結(jié)說(shuō)，“端粒生物學(xué)已經(jīng)被研究了40多年。幾十年來(lái)，端粒酶一直被認(rèn)為是負(fù)責(zé)細(xì)胞中端粒延長(zhǎng)和維護(hù)的唯一機(jī)制。我們的結(jié)果闡明了一種不需要端粒酶的不同機(jī)制是如何延長(zhǎng)端粒并在端粒酶在細(xì)胞中仍然不活躍時(shí)發(fā)揮作用的?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1. Alessio Lanna et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z.

2. New mechanism extends life of immune system
https:///news/2022-09-mechanism-life-immune.html