肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）是一種致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也被稱為漸凍人癥或盧伽雷氏病。在一項(xiàng)新的臨床研究中，來自美國西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心的研究人員開發(fā)出一種實(shí)驗(yàn)性療法，它使用支持細(xì)胞和一種可以通過血腦屏障遞送的保護(hù)性蛋白。這種將干細(xì)胞療法和基因療法組合使用的方法有可能保護(hù)ALS患者體內(nèi)病變的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。在第一項(xiàng)此類臨床試驗(yàn)中，他們指出這種聯(lián)合治療在人類中是安全的。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月5日在線發(fā)表在期刊上，論文標(biāo)題為“Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial”。

論文通訊作者、西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心理事會(huì)再生醫(yī)學(xué)研究所執(zhí)行主任Clive Svendsen博士說，“使用干細(xì)胞是向大腦或脊髓遞送重要蛋白的一種強(qiáng)大方式，否則這些蛋白無法通過血腦屏障。我們能夠證實(shí)經(jīng)過基因改造的干細(xì)胞產(chǎn)品可以安全地移植到人類脊髓中。在一次性治療后,這些細(xì)胞可以存活,并在三年多的時(shí)間里產(chǎn)生一種重要的蛋白，已知這種蛋白能保護(hù)在ALS中會(huì)死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?！?/p>

這些經(jīng)過基因改造的干細(xì)胞旨在保護(hù)ALS患者的腿部功能，對(duì)這種導(dǎo)致漸進(jìn)性肌肉癱瘓并剝奪了人們的移動(dòng)、說話和呼吸能力的疾病來說，可能是一種強(qiáng)大的治療選擇。這些作者的數(shù)據(jù)顯示18名接受西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的這種聯(lián)合療法治療的患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

這項(xiàng)新的研究使用了Svendsen實(shí)驗(yàn)室最初設(shè)計(jì)的一種稱為神經(jīng)祖細(xì)胞（neural progenitor cell）的干細(xì)胞，以產(chǎn)生一種稱為膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的蛋白。這種蛋白能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是將信號(hào)從大腦或脊髓傳遞到肌肉以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞。

在ALS患者中，病變的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的支持作用會(huì)減弱，而這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)逐漸退化，導(dǎo)致癱瘓。

通過將經(jīng)過基因改造后表達(dá)GDNF蛋白的神經(jīng)祖細(xì)胞移植到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)祖細(xì)胞可以變成新的支持性膠質(zhì)細(xì)胞，并釋放保護(hù)性蛋白GDNF，從而共同幫助運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元保持活力。

論文共同第一作者、西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心理事會(huì)再生醫(yī)學(xué)研究所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副主任Pablo Avalos博士說，“GDNF本身無法通過血腦屏障，所以移植釋放GDNF的干細(xì)胞是一種新方法，有助于將這種蛋白送到它需要去的地方，幫助保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。因?yàn)樗鼈兘?jīng)過基因改造后為釋放GDNF，我們得到了一種'雙重打擊’的方法：所產(chǎn)生的新膠質(zhì)細(xì)胞和這種蛋白都可以幫助垂死的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在這種疾病中更好地生存?！?/p>

安全性臨床試驗(yàn)

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是確保將釋放GDNF的干細(xì)胞遞送到脊髓中不會(huì)有任何安全問題或?qū)ν炔抗δ墚a(chǎn)生負(fù)面影響。

由于ALS患者通常以通常差不多的速度失去雙腿的力量，這些作者只將這些經(jīng)過改造的干細(xì)胞移植到脊髓的一側(cè)，以便直接比較治療腿和未治療腿的治療效果。他們開發(fā)了一種新型注射裝置,安全地將這種稱為CNS10-NPC-GDNF的干細(xì)胞產(chǎn)品遞送到ALS患者的脊髓中。在移植后，他們對(duì)患者進(jìn)行了為期一年的跟蹤調(diào)查，以便測(cè)量接受治療和未接受治療的腿的力量。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的目的是測(cè)試安全性，這一點(diǎn)得到了證實(shí)，因?yàn)榕c未治療的腿相比，這種細(xì)胞移植對(duì)治療腿的肌肉力量沒有負(fù)面影響。

論文共同第一作者、西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心脊柱中心副醫(yī)學(xué)主任J. Patrick Johnson博士說，“我們很高興我們證明了這種方法的安全性，但我們需要更多患者來真正評(píng)估療效，這是研究的下一階段的一部分。證實(shí)我們有能夠長期存活的細(xì)胞，并且在患者體內(nèi)是安全的，是推進(jìn)這種實(shí)驗(yàn)性治療的關(guān)鍵部分?！?/p>

干細(xì)胞產(chǎn)品在脊髓中存活并保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并且是安全的。圖片來自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01956-3。

雖然沒有嚴(yán)重的副作用，但是這些作者發(fā)現(xiàn)在一些患者中，脊髓中的這些細(xì)胞數(shù)量過高，最終到達(dá)感覺區(qū)域，這可能會(huì)導(dǎo)致疼痛。在某些情況下，他們還觀察到了與細(xì)胞移植有關(guān)的良性增生（benign growths）。Svendsen指出，這將在未來的研究中通過更深的靶向和不同的手術(shù)方法加以解決。

這些作者預(yù)計(jì)不久將開始一項(xiàng)新的研究，并有更多患者參與。他們將以脊髓下部為目標(biāo)，招募疾病早期階段的患者，以增加觀察這些細(xì)胞影響ALS進(jìn)展的機(jī)會(huì)。

Svendsen說，“我們非常感謝所有參與研究的人。ALS是一種非常難治的疾病，這項(xiàng)研究給我們帶來了希望，我們?cè)絹碓浇咏业綔p緩這種疾病的方法。”

這些作者還將這些分泌GDNF的干細(xì)胞用于另一項(xiàng)治療ALS的臨床試驗(yàn)（https:///ct2/show/NCT05306457），將它們移植到一個(gè)特定的大腦區(qū)域，即控制手部運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)的運(yùn)動(dòng)皮層。他們最近治療了參與這項(xiàng)新研究的16名患者中的一個(gè)人，主要目的是證明安全性，但也評(píng)估了隨著時(shí)間的推移是否對(duì)手部使用有任何影響。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Robert H. Baloh et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01956-3.