【引用本文】王玉潔，陳佳藝. 符合ACOSOG Z0011研究標準乳腺癌的放療問題[J]. 中國實用外科雜志,2018,38(11):1270-1276.

符合ACOSOG Z0011研究標準

乳腺癌的放療問題

王玉潔，陳佳藝

中國實用外科雜志,2018,38(11):1270-1276

摘要

腋窩淋巴結清掃作為前哨淋巴結陽性乳腺癌病人的標準治療模式，在降低區(qū)域復發(fā)的同時增加了諸如淋巴水腫、關節(jié)活動受限等并發(fā)癥。作為一項具有改變臨床實踐意義的研究，Ⅲ期隨機對照研究美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011探討在臨床N0期病人中安全減免前哨淋巴結活檢陽性后的腋窩淋巴結清掃，為這部分病人的腋窩處理提供了新選擇，但也給輔助放療決策帶來了新問題。作為ACOSOG Z0011及其同時代的AMAROS和IBCSG 23-01兩項研究，雖然在入組標準樣本量和統(tǒng)計學效能，乃至放射治療的質控均存在一定的局限性，但是均證實在不同的前提下，低負荷前哨淋巴結轉移的病人確實可以有條件地減免腋窩淋巴結清掃，代表了現(xiàn)代綜合治療時代下乳腺外科再一次探索降低腋窩手術帶來損傷的努力，也代表了放射治療作為和手術治療互補的局部區(qū)域治療重要手段在新的科學時代需要重新審視和定位。

基金項目：國家自然科學基金（No.81172504，No.81673102，No.81602791，No.81702601）；國家重點研發(fā)計劃（No.2016YFC0105409）；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題青年項目基金（No.20164Y0066）

作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海200025

通信作者：陳佳藝，E-mail：chenjiayi0188@aliyun.com

美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011研究是針對接受保乳手術及術后輔助放療的病人中，低前哨淋巴結負荷（1～2枚前哨淋巴結轉移）是否可以安全免除進一步腋窩淋巴結清掃進行研究。該研究直面臨床爭議難點，是具有探索精神的研究。作為一項改變臨床實踐的重要研究，ACOSOG Z0011研究中保乳術后全乳放療設計的相關問題引起熱議。本文將以ACOSOG Z00011研究作為出發(fā)點，探討在低腋窩淋巴結負荷病人中實施放療的問題，以期為臨床實踐提供參考。

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腋窩淋巴結清掃在前哨淋巴結活檢時代的地位

完整的腋窩淋巴結清掃范圍通常包括腋窩Ⅰ~Ⅱ組淋巴結組織即腋靜脈水平以下、胸背神經及胸長神經之間的所有組織。腋窩淋巴結清掃不僅提供了準確腋窩分期，同時增加局部區(qū)域控制，大大降低了腋窩淋巴結復發(fā)轉移率，無論初診臨床是否腋窩淋巴結陰性，有報道腋窩淋巴結清掃后腋窩復發(fā)率僅為0～3.5%［1-3］。因此，腋窩淋巴結清掃仍然是目前腋窩淋巴結陽性病人的標準治療方式。但腋窩淋巴結清掃在增加局部控制的同時也增加了相關術后并發(fā)癥，包括淋巴水腫（14%），肩關節(jié)、上肢活動受限（28%）、神經病理性疼痛（31%）等，極大影響了乳腺癌病人的生活質量［4］。隨著對乳腺癌研究的深入，腫瘤學家越來越認識到乳腺癌的生物學特征及行為才是決定局部及遠處復發(fā)的決定因素，單純擴大手術范圍并不增加獲益。自1994年乳腺癌前哨淋巴結活檢首次報道以來，對于臨床腋窩淋巴結陰性（cN0）的病人，前哨淋巴結活體組織檢查（活檢）已取代腋窩淋巴結清掃，成為目前cN0病人的標準腋窩分期及治療方式［5］。NSABP B-32研究表明，前哨淋巴結陰性病人非前哨腋窩淋巴結陽性概率＜10%，在前哨淋巴結陰性的病人中可安全免除腋窩淋巴結清掃，從而成功避免或減少了腋窩淋巴結清掃帶來的并發(fā)癥［6-7］。對于前哨淋巴結陽性的病人，既往Meta分析發(fā)現(xiàn)有53%的病人有前哨外腋窩淋巴結轉移，而對于前哨淋巴結微轉移的病人，非前哨淋巴結轉移的概率降低至20%；存在前哨淋巴結孤立腫瘤細胞的病人，非前哨淋巴結的轉移率下降至12%［8-10］。已有多項回顧性研究及分析發(fā)現(xiàn)在前哨淋巴結陽性（包括宏轉移及微轉移）病人中，免除腋窩淋巴結清掃并未對腋窩淋巴結復發(fā)率及總存活率產生明顯影響［11-12］。提示有相當一部分病人可以免除腋窩淋巴結清掃，從而減少腋窩淋巴結清掃后并發(fā)癥?；诖吮尘?，ACOSOG Z0011研究針對接受保乳手術及術后輔助放療的病人中，低前哨淋巴結負荷（1~2枚前哨轉移）是否可以安全免除進一步腋窩淋巴結清掃進行研究。

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ACOSOG Z0011研究概要及核心結論

2.1 ACOSOG Z0011研究設計及主要結論 首先回顧一下ACOSOG Z0011研究的入組標準：臨床T1-2N0M0的浸潤性乳腺癌病人，擬接受保乳手術并實施全乳放療，前哨淋巴結活檢1～2枚轉移（含微轉移和孤立腫瘤細胞轉移），并且排除接受新輔助化療或內分泌治療的病人。研究于1999年5月至2004年11月間共入組891例病人，其中446例接受腋窩淋巴結清掃，445例僅接受前哨淋巴結活檢；腋窩淋巴結清掃組和單純前哨淋巴結活檢組分別有228例（62.5%）和202例（55.2%）病人存在前哨淋巴結宏轉移（P=0.05）。在2010年首次報道的6.3年隨訪結果顯示，在接受腋窩淋巴結清掃組和前哨淋巴結活檢組，無論是局部區(qū)域復發(fā)率還是總存活率，差異均無統(tǒng)計學意義，且單純前哨活檢組的術后并發(fā)癥發(fā)生率更低［13-15］。中位隨訪時間為9.25年的長期隨訪結果證實兩組病人局部區(qū)域無復發(fā)存活率（LRRFS，81.2%和83.0%）、總存活率（83.6%和86.3%）和無病存活率（78.2%和80.2%）均相近；兩組近10年的腋窩淋巴結累積復發(fā)率僅為0.5%和1.5%［16-17］?；贏COSOG Z0011研究結果，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南建議對于T1-2、1~2枚前哨淋巴結陽性、保乳術后、接受全乳放療且無術前治療病人可免除腋窩淋巴結清掃（2A類推薦）［18］。這一研究結果動搖了以往前哨淋巴結陽性病人長期以腋窩淋巴結清掃作為標準治療的地位，對臨床實踐產生了深遠影響。在ACOSOG Z0011研究結果公布后，一項全美外科醫(yī)生的問卷報告顯示，超過一半（56.9%）的外科醫(yī)生考慮在前哨淋巴結1～2枚陽性、擬接受全乳放療的保乳術后病人中免除腋窩淋巴結清掃［19］。而在MSKCC符合Z0011的701例病人中，有83%未接受進一步腋窩淋巴結清掃；12家醫(yī)院協(xié)作網絡在符合ACOSOG Z0011入組標準的50歲以上乳腺癌病人中，補充腋窩淋巴結清掃率從71%陡降至17%［20］。

2.2 ACOSOG Z001研究放療計劃實施問題 盡管ACOSOG Z0011研究結果意義重大，在探索對低前哨淋巴結負荷人群腋窩手術“量體裁衣”過程中邁出重要一步，但是研究的整體質控缺陷使其備受爭議。該研究計劃入組1900例病人，但在實施過程中因入組困難、臨床事件發(fā)生率過低而不得不提前終止，實際僅入組891例病人，且存在入組病人失訪率高達19.3%，醫(yī)療記錄丟失等問題，尤其是術后放療缺乏嚴格質控，無法追溯具體放療劑量及范圍，更是成為研究記錄缺失的重災區(qū)［21］。Jagsi等［21］在《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）針對ACOSOG Z0011的放療設計問題進行了分析。在臨床試驗最終納入意向性分析（ITT）的856例病人中，605例病人有完整病例報告。盡管研究方案要求所有入組病人均接受全乳放療，仍有11%的病人未接受放療。僅有228例（29%）可以追溯到具體放療信息，138例病人有接受3D治療計劃的記錄。在有詳細放療記錄的228例病人中，有185例（81.1%）病人接受了臨床試驗規(guī)定切線野放療，其中142例（76.8%）病人可用于評估切線野高度，73例（51.4%）病人接受了高切線野放療。臨床試驗方案中要求全乳放療實現(xiàn)方式為乳房切線野照射，并明確規(guī)定放療范圍不包括淋巴結引流區(qū)。但放療方案的實施過程中，放療醫(yī)生可能基于對病人的術后病理學復發(fā)風險考慮，參照自身臨床實踐以及國際指南中對腋窩淋巴結陽性病人的推薦等因素，而并沒有完全接受研究方案所要求的單純乳房照射這一要求。這就使得在實際的治療過程中，18.9%的病人在切線野治療的基礎上額外接受了垂直的淋巴結照射，7.9%甚至接受了腋窩放療，這一情況更多出現(xiàn)在單純前哨淋巴結活檢組及淋巴結轉移數量較多的病人中。根據可獲得的病史記錄，在腋窩淋巴結轉移數目為0、1、2、3 和4枚以上接受區(qū)域淋巴結照射的比例分別為1/3、13/140、9/44、5/9及13/16，這些超出研究限定范圍的放療不可忽略地會對結果有所影響。

在ACOSOG Z0011臨床試驗10年隨訪結果中，無論是單純前哨淋巴結活檢組還是腋窩淋巴結清掃組均獲得了極好的局部控制，10年腋窩淋巴結累積復發(fā)在單純前哨組僅為1.5%，在腋窩淋巴結清掃組為0.5%［16-17］。如此低的區(qū)域復發(fā)率，除與研究人群普遍接受全身化療及內分泌治療極大降低了復發(fā)轉移的風險有關外，Haffty等［22］的分析認為，該研究中采用的高切線野放療可能在其中發(fā)揮重要作用。既往全乳切線野放療對于腋窩劑量覆蓋的研究發(fā)現(xiàn)，在標準切線野放療中，超過50%的腋窩Ⅰ區(qū)淋巴結、20%～30%的Ⅱ區(qū)淋巴結將接受95%的處方劑量覆蓋，但具體劑量由病人解剖學結構及放療醫(yī)生設定的切線野邊界共同決定。而當切線野上界位于肱骨頭下2 cm即高切線野時，腋窩Ⅰ區(qū)淋巴結的平均劑量從66%處方劑量增加至86%處方劑量，Ⅱ區(qū)平均劑量從44%處方劑量增加至71%；接受95%處方劑量的Ⅰ區(qū)淋巴結體積將增加至79%，Ⅱ區(qū)淋巴結將增加至51%，位置更高的Ⅲ區(qū)淋巴結也從15%體積增加至

49%［23-25］。筆者既往發(fā)表的研究也發(fā)現(xiàn)，在野中野正向調強全乳照射技術下，腋靜脈以下淋巴結區(qū)域可接受38.2 Gy劑量；其中乳房切線野上界距肱骨頭距離＞2 cm和≤2 cm的病人中腋靜脈以下Dmean分別為30.8 Gy和40.2 Gy［26］。盡管研究方案中明確禁止區(qū)域淋巴結放療，但并未對切線野的角度、腋窩劑量覆蓋程度作出詳細要求，這就允許了高切線野的存在，在一定程度上增加了腋窩淋巴結劑量覆蓋，還有少部分病人接受了區(qū)域淋巴結放療，這些因素都可能有助于降低區(qū)域復發(fā)率。然而Jagsi等［21］通過對ACOSOG Z0011研究的放療設計進行分析后認為盡管放療詳盡記錄缺失嚴重，但可分析人群的臨床特征等與整體入組人群保持一致；高切線野在兩個治療組分布相差無幾（前哨淋巴結活檢組50.0%，腋窩淋巴結清掃組52.6%），單因素及多因素分析均顯示是否接受高切線野與手術方式無關。這使得整體研究結論仍然存在改變臨床實踐的現(xiàn)實意義。分析還認為由于研究實施時以二維放療計劃為主，腋窩劑量覆蓋程度估算更為困難。ACOSOG Z0011研究雖然聚焦于低腫瘤負荷的乳腺癌病人，但由于一組病人僅接受前哨淋巴結活檢，對于腋窩淋巴結整體轉移情況不能進行準確評估，在一定程度上對放療決策的制定造成困擾。

需要注意的是，ACOSOG Z0011研究入組的人群相對低危：兩組中位年齡均超過50歲，約70%腫瘤分期為T1，已知激素受體狀態(tài)腫瘤中約83%為受體陽性，71%僅有1枚陽性前哨淋巴結，其中44%為微轉移。腋窩淋巴結清掃組術后發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結轉移率僅為27%，僅有13%病人有≥4枚淋巴結轉移，低于既往研究報道。這說明ACOSOG Z0011研究相對集中了復發(fā)風險相對較低的病人，從而使得整體區(qū)域復發(fā)率偏低。

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低前哨淋巴結負荷腋窩處理相關臨床研究

與ACOSOG Z0011同時期進行的還有2項重要的臨床研究，分別是聚焦在前哨淋巴結陽性病人中腋窩放療是否可以安全取代腋窩淋巴結清掃的AMAROS研究，以及探討在前哨淋巴結微轉移病人中免除腋窩淋巴結清掃的IBCSG 23-01研究［27-28］。盡管研究目的及人群略有不同，但這3項研究開展時間相近，全身治療發(fā)展水平相當，且均針對低前哨淋巴結負荷的乳腺癌病人腋窩淋巴結的進一步處理方式，在此進行簡要匯總。

AMAROS研究入組人群為cT1-2N0M0的病人，入組后即隨機分為腋窩淋巴結放療組或腋窩淋巴結清掃組，僅對隨后進行的前哨淋巴結活檢陽性病人繼續(xù)進行后續(xù)研究。因此研究初始有4806例病人接受隨機分組，最終有1425例前哨淋巴結陽性病人繼續(xù)入組完成研究方案（腋窩淋巴結清掃組744例，腋窩淋巴結放療組681例）。這項研究旨在探討腋窩淋巴結放療是否可安全替代腋窩淋巴結清掃，對前哨淋巴結陽性數目并未做要求。研究方案中要求保乳手術病人接受全乳放療，腋窩放療包括Ⅰ-Ⅲ區(qū)腋窩淋巴結引流區(qū)及鎖骨區(qū)，在陽性淋巴結≥4枚的病人中允許接受術后輔助放療［29-31］。在中位隨訪6.1年后，腋窩淋巴結清掃組5年腋窩淋巴結復發(fā)率僅為0.43%（4例復發(fā)），腋窩淋巴結放療組為1.19%（7例復發(fā)），同期入組前哨淋巴結陰性病人的腋窩淋巴結復發(fā)率為0.72%。兩組5年無病存活率分別為86.9%和82.7%、總存活率為93.3%和92.5%，差異均無統(tǒng)計學意義。但腋窩淋巴結放療組的淋巴水腫發(fā)生率及嚴重程度明顯低于手術組，腋窩淋巴結放療組和手術組5年上肢淋巴水腫發(fā)生率分別為11%和23%（P=0.000）［27］。因此，對于cN0前哨淋巴結陽性的早期乳腺癌病人，AMAROS研究提示可嘗試腋窩淋巴結放療替代腋窩淋巴結清掃，二者療效相當，腋窩放療還可以明顯降低上肢水腫發(fā)生率。但AMAROS研究因復發(fā)事件數量過少遠低于預期而存在統(tǒng)計效能不足的問題，入組病人中80%為T1,高級別腫瘤（Ⅲ級）僅占27.5%，超過75%僅有1枚前哨淋巴結轉移，≥4枚淋巴結轉移者僅占1%，近40%為微轉移及孤立腫瘤細胞轉移；在輔助治療方面，90%接受了全身治療（化療或內分泌治療或免疫治療），因此，在實際臨床應用過程中應小心選擇相對低危的病人嘗試以腋窩淋巴結放療取代腋窩淋巴結清掃。

IBCSG 23-01研究入組人群要求前哨淋巴結微轉移（≤2 mm），隨機分為腋窩淋巴結清掃組及無腋窩淋巴結清掃組，研究方案未要求保乳術后病人一定接受全乳放療，允許參與ELIOT臨床試驗的術中放療，因此不存在低位腋窩淋巴結放療劑量掩蓋兩組實際復發(fā)風險差異的問題。IBCSG 23-01研究最終入組931例病人，其中腋窩淋巴結清掃組464例，無腋窩淋巴結清掃組467例。經過中位5年隨訪，研究結果同樣顯示腋窩淋巴結清掃組和單純前哨淋巴結活檢組在5年無病存活率（84.4%和87.8%）、乳腺癌相關事件（10.8%和10.6%）和總存活率（97.6%和97.5%）方面差異均無統(tǒng)計學意義，兩組分別僅有1例和5例腋窩復發(fā)。同樣，IBCSG 23-01因入組困難導致入組病例數低于預期，因局部復發(fā)遠低于研究預期而存在統(tǒng)計效能不足的問題，研究人群低危：接近70%的腫塊最大徑≤3 cm；接近90%為雌激素受體陽性，75.4%為孕激素受體陽性；僅有2%前哨淋巴結轉移灶＞2 mm，95%只有1枚前哨淋巴結微轉移；在腋窩淋巴結清掃組中非前哨淋巴結轉移只有13%；95.8%接受了包括化療及內分泌治療在內的全身治療［28］。因此，臨床實踐中可以嘗試在低復發(fā)風險，全身治療規(guī)范的前提下，僅有前哨淋巴結微轉移病人可以在不必考慮有無術后放療的前提下免除腋窩淋巴結清掃。

對于乳房切除術后前哨淋巴結陽性的病人進一步行腋窩處理，3項臨床研究可提供的證據并不充分，ACOSOG Z0011病人入組均為接受保乳手術病人，AMAROS研究中該部分病人比例為17%，IBCSG 23-01研究的乳房切除術后比例僅9%。從上述研究結果推論，對于前哨淋巴結微轉移病人可免除腋窩淋巴結清掃且不針對性行區(qū)域淋巴結放療。2017版的NCCN指南也推薦，對于前哨淋巴結微轉移病人可以不加特殊前提條件地免除腋窩淋巴結清掃。而前哨淋巴結宏轉移病人，參照AMAROS研究，須補充腋窩淋巴結清掃或者腋-鎖聯(lián)合照射。

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非前哨淋巴結轉移情況預測為放療決策制定提供參考

基于當前研究結果，盡管AMAROS研究證實了腋窩放療可獲得與腋窩淋巴結清掃相當的局控效果，仍然沒有直接循證醫(yī)學證據指導前哨淋巴結陽性未接受腋窩淋巴結清掃病人的最適放療范圍［30］。當前數據亦不支持對前哨淋巴結外腋窩淋巴結低負荷的病人采用加野治療（區(qū)域淋巴結放療），因其只能增加并發(fā)癥而獲益不明確。而且，腋窩淋巴結清掃發(fā)現(xiàn)4枚及以上淋巴結轉移或1～3枚轉移合并高危因素病人Ⅲ區(qū)或鎖骨上區(qū)淋巴結復發(fā)轉移風險較高。如果對此類病人不采取進一步腋窩淋巴結清掃，則局部區(qū)域復發(fā)風險可能不能被準確獲悉。因此，在制定此類病人放療計劃前應充分評估腋窩殘留腫瘤負荷，并結合臨床復發(fā)風險因素（如年齡、腫瘤大小、激素受體情況、脈管癌栓等）來決定放療具體范圍。

目前已證實的列線圖可以根據腫瘤大小、分級、組織學、激素狀態(tài)、脈管侵犯情況、陽性前哨淋巴結數量及其他因素預測腋窩轉移情況，結合臨床實際情況用于指導放療射野、靶區(qū)范圍的制定，其中最為常用的就是美國MSKCC醫(yī)院及MD Andersen腫瘤中心的列線圖。通過對美國MSKCC醫(yī)院的706例前哨淋巴結陽性且接受腋窩淋巴結清掃病人數據的分析，Van Zee等［32］建立了基于下列8個因素的預測前哨淋巴結外腋窩淋巴結轉移風險的列線圖：組織學類型、核分級、脈管侵犯、多灶性病灶、雌激素受體狀態(tài)、陰性前哨淋巴結數目、陽性前哨淋巴結數目、原發(fā)腫塊大小、前哨淋巴結檢測方法，同時在373例病人中前瞻性驗證了該列線圖。來自法國和日本的關于乳腺癌病人的研究中驗證了該列線圖可信度［33-34］。Katz等［35］基于美國麻省總院和波士頓布里格姆女子醫(yī)院的402例1~3枚前哨淋巴結陽性并接受腋窩淋巴結清掃病人數據，建立了預測≥4枚陽性淋巴結的列線圖。美國安德森腫瘤中心也根據其數據庫建立了前哨淋巴結外陽性淋巴結預測列線圖，并設計了相應網頁供臨床參考（http://www3./app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm?pagename=nsln）。當輸入年齡、T分期、前哨淋巴結活檢數和陽性數、分子分型、組織學分級和脈管侵犯等預后參數后，即可根據相關參數預測非前哨淋巴結轉移概率［35］。當評估前哨淋巴結陽性病人≥4枚淋巴結轉移風險超過30%時，強烈推薦包括腋窩及鎖骨區(qū)在內的區(qū)域淋巴結放療，以降低區(qū)域復發(fā)風險。相比ACOSOG Z0011中相對低危的病人，此類病人的復發(fā)轉移風險較高，若未行進一步腋窩淋巴結處理，針對性的行Ⅰ/Ⅱ區(qū)淋巴結放療能進一步降低區(qū)域復發(fā)風險。此時應對包括Ⅰ-Ⅲ或SCV區(qū)在內的淋巴結區(qū)域進行勾畫、制定放療計劃，保證區(qū)域淋巴結照射劑量充足。

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ACOSOG Z0011及相關臨床研究在臨床實踐中的啟示

ACOSOG Z0011研究作為一項改變臨床實踐的重要研究，10年隨訪結果再次證實了在1～2枚前哨淋巴結轉移、T1-2并接受全乳放療的乳腺癌病人中，可安全免除腋窩淋巴結清掃。但在應用臨床研究結果的同時應該清醒認識到ACOSOG Z0011研究入組人群的局限性。對于年齡>50歲、激素受體陽性符合臨床研究入組標準的病人，可嘗試免除進一步腋窩淋巴結清掃。而對于超過2枚前哨淋巴結宏轉移、乳房單純切除術后、結合病人其他情況，尤其非腫瘤因素，暫無術后放療計劃或保乳術后，擬接受部分乳腺照射的病人，目前如果推薦免除腋窩淋巴結清掃，則借鑒AMAROS研究結果，腋窩放療可以作為備選方案以降低區(qū)域復發(fā)風險。所以同樣是減免腋窩淋巴結清掃，備選的后續(xù)腋窩放療計劃的制定過程中，需要根據預后因素評估腋窩殘留病灶負荷，若負荷較高可考慮在全乳放療基礎上增加區(qū)域淋巴結放療。對于乳房切除術后前哨淋巴結陽性病人，根據IBCSG 23-01研究證據僅支持1~2枚微轉移可以考慮免除腋窩淋巴結清掃，其他病人原則上推薦進一步行腋窩淋巴結清掃。

作為ACOSOG Z0011和其同時代的兩項姐妹研究，雖然在入組標準樣本量和統(tǒng)計學效能，乃至放射治療的質控均存在一定的局限性，但是均證實在不同的前提下，低負荷前哨淋巴結轉移的病人確實可以有條件地減免腋窩淋巴結清掃，這個趨勢無可否認，代表了現(xiàn)代綜合治療下乳腺外科再一次探索減少腋窩淋巴結清掃帶來損傷的努力，也代表了放射治療作為與手術治療互補的局部區(qū)域治療的重要手段，在新的科學時代需要重新審視和定位。

（參考文獻略）

（2018-07-22收稿）

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