《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年版）

第一章   總則

本章是藥品GMP的總原則，是綱領與核心，闡述了其法律依據(jù)，實施目的、適用范圍、管理目標和對藥品生產企業(yè)提出了“堅持誠實守信”的基本要求。

條款解析

第一條 為規(guī)范藥品生產質量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定規(guī)范。

1.條款解讀

本條明確了制定藥品GMP依據(jù)是《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》?！吨腥A人民共和國藥品管理法》第四十二條規(guī)定“從事藥品生產活動，應當具備以下條件……（四）有保證藥品質量的規(guī)章制度，并符合國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產質量管理規(guī)范要求”。第四十三條規(guī)定“從事藥品生產活動，必須要遵守藥品生產質量管理規(guī)范要求。

第二條 企業(yè)應當建立質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織，有計劃的全部活動。

1.條款解讀

1.1要求藥品生產企業(yè)建立的藥品質量管理體系內容要涵蓋影響藥品質量全生命周期的所有因素及從事藥品研發(fā)、技術轉移、生產、銷售、儲存、發(fā)運等全部活動；

1.2藥品全生命周期應包括藥品從研發(fā)、技術轉移、商業(yè)化生產、銷售、發(fā)運、使用直至退市的所有階段，只有每個階段的質量都得到保證，整個藥品的質量才能得到保證；

1.3影響藥品質量的因素

1.3.1在藥品生產環(huán)節(jié)，影響藥品質量因素包括人、機、料、法、環(huán)五大因素。藥品生產過程中可能發(fā)生的污染、交叉污染、差錯、混淆，均與五大因素有較為密切的關系；

1.3.2影響藥品成品質量的外因：溫度、光照、空氣、昆蟲、微生物、儲存期限。這就要求藥品生產企業(yè)制定的質量管理體系要對藥品儲存、銷售、發(fā)運等環(huán)節(jié)提出明確的質量保證規(guī)定；

2.檢查要點

2.1檢查企業(yè)是否建立了質量管理體系；

2.2檢查企業(yè)質量管理體系是否涵蓋了藥品從研發(fā)、技術轉移、生產、儲存、銷售、使用和退市的全生命周期；

2.3檢查質量管理體系制定的內容是否涵蓋了影響藥品質量的所有因素；

2.4檢查企業(yè)是否制定有保證質量管理體系正常運行的專門文件，以確保各環(huán)節(jié)、各部門都能始終圍繞企業(yè)的藥品質量管理體系開展藥品生產、經營和管理活動。

3.風險點

3.1未制定保證質量管理體系正常運行的專門文件，質理管理體系很難在企業(yè)實現(xiàn)有效運行，藥品質量難以得到持續(xù)保證；

3.2藥品質量管理體系內容不全，沒有涵蓋影響藥品質量的所有因素及相關活動過程，無法實現(xiàn)藥品質量的全程可追溯。

4.典型案例分析

4.1許多企業(yè)建立質量管理體系后，沒有制定保證質量管理體系能夠有效運行的專門文件，致使質量管理體系在運行過程中出現(xiàn)部門間銜接不暢甚至脫節(jié)。

4.2個別企業(yè)建立的質量管理體系缺乏對藥品研發(fā)、藥品技術轉移、藥品流通和售后的質量控制與質量保證內容。

造成上述缺陷的原因主要對建立質量管理體系內容要涵蓋藥品“全生命周期“的理解不到位，將質量管理體系局限于藥品生產環(huán)節(jié)，在企業(yè)內部，只要出現(xiàn)”質量“二字，就認為是質量部門的事，缺乏整體質量意識。

第三條 本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，藥品生產管理和質量控制的基本要求，在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產符合預定用途和注冊要求的藥品。

1.條款解讀

1.1明確藥品GMP只是藥品質量管理體系中的一部分，是針對藥品生產活動中的生產和質量管理提出的基本要求，糾正了以往所認為的藥品GMP就是藥品質量管理體系的片面認識；

1.2闡明了制定和實施藥品GMP的目的是“最大限度地降低藥品在生產過程中可能會發(fā)生的污染、混淆和差錯風險”，注意“最大限度降低”而不是杜絕這類風險的發(fā)生；

1.3目標是確保所生產的藥品持續(xù)穩(wěn)定地符合標準要求。

本條是藥品GMP的精髓和靈魂，是企業(yè)規(guī)范生產和質量管理行為的主線，也是監(jiān)管部門判定藥品生產企業(yè)存在缺陷輕重程度的標尺；

2.檢查要點

2.1通過對企業(yè)相關人員的提問、交談，了解企業(yè)是否正確理解了藥品GMP的精髓；是否具有防止污染、交叉污染、混淆、差錯等風險的基本理念

2.2檢查企業(yè)是否存在系統(tǒng)性缺陷，是否保證持續(xù)穩(wěn)定的生產出符合標準的產品；

2.3檢查企業(yè)是否出現(xiàn)連續(xù)發(fā)生不合格、退貨、召回等情況；

3.風險點

混淆藥品GMP與質量管理體系概念，誤將執(zhí)行藥品GMP理解為是質量管理體系有效運行易使企業(yè)發(fā)生系統(tǒng)性缺陷風險。

4.典型案例分析

2019年初，某地的“春雷行動”中，發(fā)現(xiàn)有一中藥飲片生產企業(yè)在2018年先后9次出現(xiàn)上市產品有質量問題被召回情況，現(xiàn)場檢查沒有發(fā)現(xiàn)企業(yè)有弄虛作假及其他違法行為，但企業(yè)質量管理體系內容與藥品GMP內容幾乎完全一樣，企業(yè)倉儲管理、發(fā)運管理、銷售管理存在系統(tǒng)性缺陷，產品質量問題均因這三個環(huán)節(jié)中的管理缺陷造成。

第四條 企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。

1.條款解讀

誠實守信是有效實施藥品GMP的基礎和前提，是企業(yè)生產經營活動的底線。

2.檢查要點

2.1可以通過觀察、比較方式，甄別企業(yè)提供的資料、數(shù)據(jù)、敘述的情況是否真實可信；

2.2注意區(qū)分工作疏漏和惡意作假兩種不同性質的缺陷；

2.3注意區(qū)分生產、檢驗等記錄環(huán)節(jié)的未及時記錄（操作結束后的補記錄）和隨意編造記錄行為；

2.4注意區(qū)分更改記錄數(shù)據(jù)和編造篡改數(shù)據(jù)行為；

3.風險點

3.1企業(yè)失去誠信，哪怕是發(fā)現(xiàn)有一次造假或欺騙行為，就有理由懷疑所有活動的真實性，包括產品放行；

3.2將企業(yè)員工在工作中的疏漏或生產、檢驗記錄因工作的連續(xù)性而未及時填寫簡單定性為記錄造假或編造記錄的惡意行為，是對企業(yè)不公正的不負責任。

4.典型案例分析

4.1某公司購進維生素C原料藥三批次，購物時間間隔9個月，檢查公司的原輔料檢驗記錄，發(fā)現(xiàn)三批次檢驗記錄中收存的紅外紙質圖譜完全一致，檢查相關的儀器使用日志，樣品取樣記錄、樣品領用、分發(fā)記錄等，均只有第一批的相關記錄，后兩批次，只有檢驗記錄及報告，沒有相關的輔助記錄。據(jù)此判斷公司原料藥檢驗存在“一圖多用”的造假可能。

4.2某公司在接受檢查時發(fā)現(xiàn)，生產操作人員在完成了上一生產工序后緊接著進行下一工序的操作，等下工序結束后才對兩工序生產過程應填寫的記錄內容進行填寫，被檢查人員定性為“生產記錄造假”。

4.3某中藥飲片企業(yè)購進黃酒10桶，每桶20KG，2019年12月炮制飲片用黃酒0.9KG，庫管員在發(fā)貨后未及時填寫貨位卡及分類帳，當月該公司在接受檢查時，檢查員核對賬卡均為黃酒200KG，實物只有199.1KG，帳、卡、物數(shù)量不符，檢查組給企業(yè)定性為“企業(yè)誠信缺失”。

分析：上述案例中，4.1案例是因公司的檢驗儀器生產數(shù)據(jù)不具有審計追蹤功能，企業(yè)檢驗操作人員利有系統(tǒng)缺陷，人為修改紅外圖譜生成時間，一圖多用，數(shù)據(jù)造假行為，4.2案例定性為“生產記錄造假”值得商榷。在實際生產中，生產操作人員因需不斷進行上下工序的連續(xù)操作，等工序操作結束后再補記生產記錄，這種現(xiàn)象既普遍又不可避免，更有少數(shù)操作人員自身不會填寫記錄，需他人代填寫的情況都有可能。只要補記的內容是生產過程中的實際反映，就不應簡單地定性為“生產記錄造假”4.3案例是典型的將工作人員工作疏漏與惡意作假混淆。只要查0.9KG黃酒用于了某批次飲片的炮制（最終是查明了的）缺陷也只能算庫管員工作中的疏漏。類似“扣帽子”的定性行為，對企業(yè)有失公允。