慢性乙型肝炎（CHB）和肝纖維化是肝細胞癌（HCC）的高危因素。然而，目前的抗病毒療法包括核苷（酸）類似物（ NAs ）或干擾素未能徹底根除乙肝病毒，并且這些藥物逆轉肝纖維化/肝硬化的效果有限。

基于 NAs 的聯(lián)合療法在同時抑制 HBV 復制和阻止纖維發(fā)生上或可成為一種有希望的策略。復方鱉甲軟肝片（BRC）是一款已在國內獲得批準用于肝纖維化治療的中藥，在中國臨床用于治療慢性乙型肝炎引起的肝纖維化/肝硬化已有近半個世紀。此前研究表明，當復方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯(lián)合應用于慢乙肝治療時可顯著改善肝纖維化的轉歸。

來自中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心等多家研究機構研究人員對恩替卡韋（ETV）聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療中國慢性乙型肝炎患者長期臨床結果的影響進行了研究，基于此，研究人員進行了一項觀察這種聯(lián)合用藥方案是否可以進一步降低 Ishak 纖維化評分≥3 分的未經治中國慢性乙型肝炎患者 HCC 風險的拓展性研究，觀察對象來自一項父代隨機雙盲安慰劑對照試驗(NCT01965418)。

受試對象在經歷了隨機分配的 ETV+BRC 和 ETV+安慰劑治療 72 周后，過渡到開放標簽治療階段，每 6 個月進行一次隨訪。主要終點是HCC的發(fā)生率。次要終點是肝臟相關死亡、非 HCC 事件（例如，非 HCC 惡性腫瘤、失代償事件等）和非肝臟相關死亡的發(fā)生率。

研究根據事件發(fā)生時間和事后分析定義了三個人群：改良意向治療 (mITT)、ITT 和符合方案 (PP)人群。mITT 人群包括所有符合條件的患者，他們被隨機分配到父代研究中，但對于那些轉換到另一組的患者，在藥物轉換時進行了審查；mITT分析被認為是主要分析。ITT 人群包括隨機分配到父代研究中所有符合條件的患者。PP 人群排除了已被隨機分組但停止治療的患者和治療轉換的患者。

研究結果

基線特征

研究共納入了1000名符合條件的患者作為受試對象被隨機分配接受 ETV+BRC（n=500）或 ETV+安慰劑（n=500）治療，在 72 周的雙盲階段后，患者進入開放標簽治療階段。在 ETV+BRC 組中，485 名患者的治療保持不變；在 ETV+安慰劑組中，由于在第 72 周時肝活檢觀察到纖維化進展，42 名患者不得不改用 ETV+BRC 治療，其余 440 名患者改用 ETV 單藥治療。

mITT 人群中位年齡為 42.0 (IQR 35.0-49.0) 歲，69.9% 為男性，58.3% HBeAg 陽性。兩組的基線變量具有可比性。這些結果在 PP 人群中是一致的。

臨床結果

在 mITT 人群中，在 7 年中位治療期間，33 名患者停止治療，60 名患者發(fā)展為 BCLC A 期 HCC，10 名死于肝臟相關原因。ETV+BRC 組1年、3年、5年和7年的HCC累計發(fā)病率分別為0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，顯著低于ETV 組的 0.4%、2.4%、4.6% 和9.3%。ETV+BRC 組1年、3年、5年和7年肝臟相關死亡的累積發(fā)生率分別為0、0.2%、0.2% 和 0.2%，顯著低于ETV 組的 0、0.5%、1.0 和 2.2%。非 HCC 事件和非肝臟相關死亡的發(fā)生率兩組之間沒有差異 。

基線特征預后因素分析顯示，mITT 人群中，與 ETV 治療相比，具有以下基線特征的患者通過 ETV+BRC 治療可以獲得良好的效果（HCC 發(fā)生率較低）：男性、年齡≥44歲、BMI≥26.9 kg/m2、HBV DNA 水平在 3.3 和 7.0 log10 IU/mL 之間、HBsAg 水平 <5000 IU/mL、HBeAg 陽性、LSM 值≥13.0 kPa。值得注意的是，無論 LC 狀態(tài)如何，ETV+BRC 治療均降低了 HCC 的發(fā)病率。

治療中預后因素分析顯示，在病毒學上，mITT 人群中在第 7 年分別有 15 名 (1.5%)、242 名 (41.5%) 和 916 名 (91.6%) 患者實現(xiàn)了 HBsAg 陰轉、HBeAg 血清學轉換和病毒學控制。對被選為治療中的預后因素的第 48 周的病毒學控制 (VR48) 分析表明，在 ETV+BRC 和 ETV 組中，達到 VR48 的患者發(fā)生 HCC 的可能性低于未達到 VR48 的患者。與 ETV 治療相比，ETV+BRC 治療對達到 VR48 的患者的 HCC 風險有更好的控制效果，而在那些未達到 VR48 的患者中效果相似。

組織學上，1000、727 和 460 名患者分別接受了第一次（治療前）、第二次（第 72 周）和第三次（第 5 年）肝活檢。ETV+BRC 組在第 1.5 年的肝纖維化轉歸（ REG ）率為 55.9%，在第 5 年為 76.7%，顯著高于 ETV 組（分別為 46.2% 和 59.2%）。

研究討論

該研究是第一個基于 RCT 的大型前瞻性隊列研究，證據表明恩替卡韋聯(lián)合 BRC 聯(lián)合可以進一步降低中國慢乙肝患者 51.1% 的 HCC 發(fā)病率和 89.9% 的肝臟相關死亡 。

先前的研究表明，盡管長期抑制 HBV，但接受 ETV 治療的患者仍存在相當大的 HCC 風險，年發(fā)病率高達 5.4%。研究人員此前的結果表明，HCC 的累積發(fā)病率在ETV+BRC 治療明顯低于 ETV 治療后，這與其他回顧性研究一致。簡而言之，這一研究結果支持對晚期肝纖維化或肝硬化的慢乙肝患者使用 ETV+BRC 聯(lián)合治療，這可能有助于提供更有效的策略來降低 HCC 風險。

通過評估治療反應與 HCC 發(fā)生率之間的關聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)在未達到病毒學反應的患者中，與 ETV 治療相比，ETV+BRC 治療不能進一步降低 HCC 的發(fā)生率。結果表明，BRC對病毒學反應沒有影響，也無法解決導致疾病進展的病毒抑制不理想問題。研究發(fā)現(xiàn) ETV+BRC 治療可以進一步降低未達到 REG 的患者的 HCC 風險，這表明在BRC 治療降低 HCC 風險可能涉及至少兩種機制。一種機制可能是肝纖維化的改善，另一種可能是BRC可以直接調節(jié)參與HCC發(fā)展的信號通路。

研究需注意兩個局限性。首先，沒有其他種族的患者，這可能會限制這一結論對更廣泛人群的推廣。需要進一步的研究來確認結果。其次，42 名出現(xiàn)纖維化進展的患者的治療發(fā)生了變化，這似乎打破了隨機平衡。