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2022年40篇（共330篇）原創(chuàng)文章 在2022年第六屆萬物生長大會——生物技術(shù)創(chuàng)新論壇上，中國科學院院士、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心首席科學家趙國屏教授，做了演講：《合成生物學與生物技術(shù)——從“造物致用”到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化》。我結(jié)合自身的理解和積累的資料，對趙院士的分享做了筆記。趙院士的演講內(nèi)容非常豐富，包含六個模塊的內(nèi)容，共4000+字，分享給大家。2.分子生物學革命、基因組學革命→現(xiàn)代生物工程技術(shù)的崛起和發(fā)展3.合成生物學的基礎(chǔ)定義與內(nèi)涵4.中科院合成生物學重點實驗室：技術(shù)創(chuàng)新→造物致用5.合成生物學與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化：基礎(chǔ)層與應用層
我未能與演講者做過溝通，因此，如有紕漏，是我的問題，文責自負。
生物學、生命科學：研究生物各層次的種類、結(jié)構(gòu)、發(fā)育和起源進化，以及生物與周圍環(huán)境的關(guān)系的科學。聽這個定義，似乎很理想化，但和我們普通人的生活關(guān)系非常密切。生物技術(shù)：以生物或生命體系為基礎(chǔ)，改造生物或加工生物原料，為人類生產(chǎn)所需產(chǎn)品。
生物技術(shù)經(jīng)過一個漫長的發(fā)展過程：經(jīng)驗→認知×理論→設(shè)計×構(gòu)建/創(chuàng)制公元前5000-4000年，中國仰韶時期，利用“甕”保溫，釀造谷芽酒。
 （圖片來源：網(wǎng)絡）古人的生活經(jīng)驗，其實都是利用了微生物，但真正形成認知，是：1676-1680年，荷蘭人Leeuwenhoek改進顯微鏡，觀察到了微生物。 （圖片來源：網(wǎng)絡）1856-1860年，法國人Louis Pasteur提出以微生物（酵母、細菌）代謝為基礎(chǔ)的發(fā)酵理論。
他發(fā)現(xiàn)：紅酒發(fā)酵成功，利用的是酵母的代謝功能，如果發(fā)酵失敗就變成醋了。1882年，德國人Robert Koch在微生物純培養(yǎng)法的創(chuàng)立基礎(chǔ)上，分離出結(jié)核桿菌。1905-1922年，Bacille Calmette-Guerin獲得卡介苗。1929年，英國人弗萊明（Alexander Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉素，就有了微生物次生代謝藥物。
今天都知道，疫苗+抗生素，讓人類獲得了戰(zhàn)勝感染性疾病的主動權(quán)。
正在進行曲頸瓶實驗的生物學家巴斯德——圖片來源：（美）斯潘根貝格，（美）莫澤. 科學的旅程（珍藏版）. 北京：北京大學出版社，2014 分子生物學革命、基因組學革命→ 現(xiàn)代生物工程技術(shù)的崛起和發(fā)展 現(xiàn)代生物工程技術(shù)的崛起與發(fā)展：1953年：Crick & Watson發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、半保留復制。他們意識到：生物系統(tǒng)是受調(diào)控的，DNA重組技術(shù)也發(fā)展起來了。
（圖片來源：趙院士講座） 到1980年代，基因組學啟動，人們對生命系統(tǒng)的認知不在局限于一個基因，而上升到基因組的層面。
在此基礎(chǔ)上，生物技術(shù)、生物工程、代謝工程全面發(fā)展，從而產(chǎn)生了系統(tǒng)生物學。有了系統(tǒng)生物學，人類對于生命體系的認知到了新階段——
（圖片來源：趙院士講座） 到本世紀初，在現(xiàn)代生物技術(shù)崛起的基礎(chǔ)上，科研工作者引入了工程學的理念來研究合成生物學——在工程科學理念指導下，綜合系統(tǒng)、合成定量、計算與理論科學手段，以“設(shè)計-構(gòu)建-測試-學習”的迭代研究認識生命，創(chuàng)建特定結(jié)構(gòu)功能的工程化生命的理論架構(gòu)與方法體系。由此，合成生物學的基礎(chǔ)內(nèi)涵是：以工程科學“自上而下”理念指導，以及“設(shè)計-構(gòu)建-測試-學習”的迭代研究范式。綜合了以下手段：①計算機設(shè)計；②基因基因組合成及非天然生命功能分子、器件（包括元件、模塊、線路、底盤）構(gòu)建；③檢測與學習方法等。以工程化生命構(gòu)建研究為生命科學內(nèi)涵；以生命的工程化為生物技術(shù)、生物工程內(nèi)涵。今天講的重點，就是生物技術(shù)、生物工程的內(nèi)涵。
（圖片來源：趙院士講座） 中科院合成生物學重點實驗室：技術(shù)創(chuàng)新→造物致用 2008年，中國科學院合成生物學重點實驗室設(shè)立，這是我國第一個合成生物學的重點實驗室。過去十幾年，就是按照上述說的“學習-設(shè)計-模塊-途徑-網(wǎng)絡合成+檢測”來建立生物元件與底盤，通過DNA合成、操作的技術(shù)，來進行科研和相關(guān)技術(shù)發(fā)展工作。
 （圖片來源：趙院士講座）
CRISPR（特異性高靈敏度酶促解鎖，Specific High-sensitivityEnzymatic Reporter unLOCKing）技術(shù)被稱為“上帝給的魔劍”，主要有三種用途：最常見的用途就是進行基因編輯，對蛋白進行切割、結(jié)合。第二，dCas Protein + effector 把蛋白進行突變，只能結(jié)合，不切割，成為調(diào)控蛋白。發(fā)現(xiàn)某種蛋白具有反式切割能力，該技術(shù)可以用以檢測和診斷。用RNA的就是SHERLOCK技術(shù)，用DNA的就是HOLMES技術(shù)。這里補充一句，技術(shù)的發(fā)明人之一是生物界大?！獜堜h。張鋒團隊經(jīng)過巧妙構(gòu)思，向系統(tǒng)加入一種特定RNA熒光標記物，并使用RDA擴增技術(shù)，使系統(tǒng)靈敏度提高了100萬倍，可以準確檢測到單個核酸分子。 因新系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡的特征，張鋒將其命名為“神探夏洛克”，看來也是一位福爾摩斯迷。 
（圖片來源：趙院士講座） 這些技術(shù)的應用，很有意思，比如：用在新冠病毒的檢測，現(xiàn)在常用的新冠病毒檢測有一個限制：只能達到4個拷貝的級別。但HOLMES具有高專一性的高靈敏度，可以達到1.6個拷貝的級別，能有效去除灰區(qū)問題，比如假陽性、假陰性或者陰陽不確定的。在CRISPER-Cas12b基礎(chǔ)上，進一步開發(fā)了TB-QUICK快檢平臺。
能夠?qū)顾嵬科幮缘腡B（結(jié)核?。┗颊撸焖?、靈敏檢測出結(jié)核菌。在結(jié)核病臨床的檢測上，表現(xiàn)優(yōu)異——在醫(yī)院原有結(jié)果上，多發(fā)現(xiàn)了30例陽性樣本。 （圖片來源：趙院士講座）
在此技術(shù)基礎(chǔ)上，在無錫成立了IVD載體平臺，主要開發(fā)TB和微生物的檢測。 （圖片來源：趙院士講座）
這部分分享的重點是，我們怎么把天然的微生物，變成人類所需要的化合物。這是生物技術(shù)里面常見的過程，但在合成生物學領(lǐng)域，我們賦予了新的稱謂。比如，在基因工程里常說的“酶”，這里稱之為“元件”。
體外過程（酶工程），這里稱之為“分子機器（Mol Machine）”。細胞內(nèi)、底盤基因組維度開展的工作（細胞工程、微生物工程），這里稱之為“細胞工廠（Cell Factory）”。
利用了各種各樣的工具包，通過設(shè)計→構(gòu)建→檢測→學習→進一步設(shè)計，反復循環(huán)，最后實現(xiàn)放大（Scale-up）和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化（Scale-out）。（圖片來源：趙院士講座） 人參的營養(yǎng)能夠得以發(fā)揮，重要的組成部分就是人參皂苷。因為韓國的人參富含稀有人參皂苷，這是經(jīng)過加工的。
中國人參的稀有皂苷含量少，當然，人吃了人參，經(jīng)過腸道微生物的作用，會產(chǎn)生出稀有人參皂苷。
經(jīng)過腸道微生物分解人參后，會發(fā)現(xiàn)CK（Compound K）。CK在天然人參中沒有，但在人類血清里可以檢測到CK的化合物。
因此，目標是借助合成生物學方法，生產(chǎn)出自然界沒有、而人類需要的稀有人參皂苷。實驗室通過大量篩選，找到了糖基轉(zhuǎn)移酶這個重要的元件，在酵母細胞內(nèi)，產(chǎn)生出稀有人參皂苷。不同的稀有人參皂苷，可以通過不同的酵母來生產(chǎn)。從每升毫克級的生產(chǎn)效率，擴大到了每升幾克、甚至十幾克的產(chǎn)量。純度可以達到99.5%。產(chǎn)能提高，意味著現(xiàn)在只要一個星期，就可以生產(chǎn)過去六、七年才能生產(chǎn)的稀有皂苷。（圖片來源：趙院士講座） 有了稀有皂苷（CK），就可以往產(chǎn)品化做更多延伸。以前稀有皂苷制備難度大，對于它的生理、藥理功能是不清楚的。現(xiàn)在制備產(chǎn)量提高，就可以在動物上進行模型研究。比如，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，CK可以治療酒精性肝病，起到降脂保肝的作用。同時，從小鼠、大鼠模型發(fā)現(xiàn)口服人參皂苷Rb1可以治療非酒精型脂肪肝。“合成生物學”與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化：基礎(chǔ)層與應用層 上述內(nèi)容比較多是實驗室的成果，但合成生物學已經(jīng)在產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化方向，產(chǎn)生不少成果。全球合成生物學領(lǐng)域初創(chuàng)企業(yè)蓬勃發(fā)展，初步形成產(chǎn)業(yè)鏈。從產(chǎn)業(yè)鏈上下游來劃分，上游為各種技術(shù)賦能公司，下游為各類產(chǎn)品應用型公司。
技術(shù)賦能企業(yè)（基礎(chǔ)層）：
為行業(yè)提供關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)品支持，如DNA測序、合成基因編輯以及菌株等生物合成所必須的生產(chǎn)與技術(shù)能力。核心能力除主營產(chǎn)品所涉及的菌種和基因等技術(shù)能力外，還包括產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和商業(yè)推廣能力，覆蓋：工業(yè)化學品、醫(yī)療、食品、材料以及化妝品、護膚品等多個領(lǐng)域。（圖片來源：趙院士講座） 我國合成生物學企業(yè)發(fā)展迅速，有的獲得大額融資，有的登陸科創(chuàng)板。初創(chuàng)公司獲得億元以上大額融資的，例如：弈柯萊生物、藍晶微生物、迪贏生物、羽冠生物。我國合成生物學領(lǐng)域代表性初創(chuàng)企業(yè)：（圖片來源：趙院士講座） 相對而言，應用層的公司比較落地，基礎(chǔ)層公司做好的意義是非凡的，但挑戰(zhàn)也是巨大的。合成生物學的發(fā)展，從2000年開始算起，也有20年進展了。1.創(chuàng)建時期（2000-2003年）：具備領(lǐng)域特征的研究手段和理論。代表事件：1998-2000年：人類基因組計劃和積累數(shù)據(jù)達到了TB級（10的12次方）。2.擴張和發(fā)展期（2004-2007年）：應用領(lǐng)域擴大，工程技術(shù)進步存在瓶頸。代表事件：2007年以來，生物數(shù)據(jù)產(chǎn)出呈爆炸性增長態(tài)勢（→PB量級），單位信息產(chǎn)出費用指數(shù)下降。3.創(chuàng)新和應用轉(zhuǎn)化（2008-2013年）：新技術(shù)和工程手段涌現(xiàn)。這與我們生命科學技術(shù)的發(fā)展水平是分不開的。代表事件：生命科學與醫(yī)學數(shù)據(jù)超過EB量級（10的18次方），進入數(shù)據(jù)密集型科學。同時，AI方面，2016年alpha-GO的出現(xiàn)，202年alpha-Fold2出現(xiàn)，將極大提高篩選和設(shè)計效率。通過人工智能和生物數(shù)據(jù)的技術(shù)，把系統(tǒng)生物學研究從——“黑箱研究”（知道輸入和輸出是什么，但不知道內(nèi)部結(jié)構(gòu)和相互關(guān)系），推進為：“白箱研究”（知道輸入和輸出是什么，也知道輸出關(guān)系的結(jié)構(gòu)和過程）。從黑箱到白箱，這是合成生物學的發(fā)展方向，也是人類能力的巨大提升。
（圖片來源：趙院士其他場合講座照片）
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