此前研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，結腸上皮細胞中Smad4的沉默會增加炎性基因在上皮細胞中的表達，包括趨化因子CCL20，并會增加機體對結腸炎相關癌癥的易感性。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Gastroenterology上題為“SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation”的研究報告中，來自范德堡大學醫(yī)學中心等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種抵御結直腸癌發(fā)生的新型靶點，結直腸癌是美國第三大最常見的癌癥類型，其僅次于肺癌。

文章中，研究人員表示，細胞信號蛋白/名為CCL20的趨化因子及其受體CCR6，在腫瘤抑制蛋白SMAD4缺失后對于結直腸癌腫瘤的生長非常必要。這種按照字母順序排列的蛋白似乎是識別并最終中段刺激結腸惡性生長的復雜多細胞事件的關鍵，SMAD4是轉化生長因子β（TGF-beta）信號通路的一部分，該信號通路能調節(jié)位于結腸上的上皮細胞對感染的免疫/炎性反應。

包括炎性腸病在內的慢性炎癥是誘發(fā)結直腸癌的一種易感條件，此前研究結果表明，SMAD4能阻斷或抑制結腸上皮細胞中的促炎性細胞因子的效應，而且在小鼠模型中，SMAD4的缺失或TGF-beta受體的抑制或許就會增加趨化因子CCL20的水平。研究者Beauchamp說道，此前研究結果表明，通過SMAD4 的TGF-beta家族信號能對于癌變相關的腸道上皮細胞炎性反應提供一種重要的制動機制，本文研究中，研究人員將缺失SMAD4后CCL20/CCR6信號的上調與促進結腸癌發(fā)生的炎性環(huán)境聯(lián)系了起來，尤其是在諸如人類潰瘍性結腸炎等炎性疾病狀況下。

在人類體中，CCL20在潰瘍性結腸炎和克羅恩病中處于上調狀態(tài)，而且其還在散發(fā)性結腸腺瘤（息肉）和結直腸癌中的水平會上升，這或許就表明，其會影響機體對癌癥的易感性。本文研究中，研究者表示，人類潰瘍性結腸炎相關的癌癥樣本中SMAD4表達的缺失或許與CCL20以及攜帶CCR6受體的人類免疫細胞表達水平的增加有關，而且缺失SMAD4的潰瘍性結腸炎相關癌癥或許會出現(xiàn)人類細胞浸潤水平的增加。利用研究人員所開發(fā)的小鼠模型，即結腸中Smad4基因被剔除的小鼠模型，研究人員將上皮細胞中SMAD4的功能與CCL20/CCR6信號的調節(jié)關聯(lián)了起來，當Ccr6基因被剔除后，缺失SMAD4的小鼠機體的腫瘤負擔就會減少。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./35863523/

本文研究結果表明，結腸上皮細胞中SMAD4的缺失或會增加CCL20的表達以及CCR6陽性免疫細胞的化學趨化作用，從而就會促進機體對結腸癌發(fā)生的易感性。研究者Means說道，這或許就是一個很好的例子，其能將臨床問題帶入到實驗室中，研究人員能在實驗室中解決調節(jié)事件，并確定靶點隨后將其轉化臨床中。如今研究人員能在小鼠模型中促使抑癌基因Smad4發(fā)僧突變，并在人類機體中進行此前不可能進行的相關分析研究，這些分析或許就能幫助確定哪些細胞間的相互作用對于腫瘤進展非常關鍵，并可能在未來的研究中測試其臨床療效。

盡管試圖恢復腫瘤抑制基因（包括Smad4）功能的研究目前尚未成功，但研究人員總結道，針對CCR6的靶向性療法或許能有效預防潰瘍性結腸炎緩和發(fā)生結腸炎相關的癌癥，而且下調諸如CCL20/CCR6的通路或許有望作為一種治療結直腸癌更為有效且具有選擇性的靶向性療法。

綜上，本文研究結果表明，粘膜炎癥的調節(jié)或許是結腸中SMAD4抑癌功能的核心，這種調節(jié)的一個關鍵下游節(jié)點就是抑制上皮組織中CCL20信號傳導至免疫細胞中的CCR6中，結腸上皮組織中SMAD4的缺失會增加CCL20的表達以及CCR6+免疫細胞的化學趨化作用，從而促進機體對結腸癌易感性的增加。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

David N Hanna, Paula Marincola Smith, Sergey V Novitskiy，et al. SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation, Gastroenterology (2022). DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.016