巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種常見(jiàn)的人類皰疹病毒，在全球絕大多數(shù)人群體內(nèi)均存在巨細(xì)胞病毒終身潛伏。在健康成人中，CMV通常被視為一種無(wú)癥狀且致病性溫和的病毒，但對(duì)于免疫抑制或缺陷患者，如異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）術(shù)后患者，是其高發(fā)病率和死亡率的原因之一。如何守護(hù)患者平安度過(guò)感染的窗口期，這是擺在臨床醫(yī)生面前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

作為全球首個(gè)且目前唯一用于CMV血清陽(yáng)性的異基因造血干細(xì)胞移植受者CMV感染的預(yù)防藥物，來(lái)特莫韋開(kāi)啟了“預(yù)防為先”的CMV管理新格局。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2021年12月和2022年5月正式批準(zhǔn)來(lái)特莫韋片及來(lái)特莫韋注射液用于接受異基因造血干細(xì)胞移植的CMV血清學(xué)陽(yáng)性的成人受者（R+）CMV感染和CMV病的預(yù)防，填補(bǔ)了移植后預(yù)防領(lǐng)域的空白。

預(yù)防為先，CMV防控亟需創(chuàng)新應(yīng)對(duì)手段

CMV感染是異基因造血干細(xì)胞移植后常見(jiàn)的、影響患者預(yù)后的、甚至危及生命的并發(fā)癥，被稱為“移植巨魔”。在我國(guó)，成人造血干細(xì)胞移植患者移植前CMV血清學(xué)陽(yáng)性率高達(dá)92%^[1]，病毒復(fù)燃比例高達(dá)30~80%^[2]，如不采去預(yù)防措施，80%的患者可能會(huì)在異基因造血干細(xì)胞移植后100天內(nèi)出現(xiàn)CMV再激活^[3]，而CMV再激活與移植后結(jié)局較差相關(guān)^[4]。近年來(lái)，中國(guó)的造血干細(xì)胞移植水平已經(jīng)達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水準(zhǔn)，但在巨細(xì)胞病毒的防控領(lǐng)域，仍然存在較大的未被滿足的需求。

當(dāng)前應(yīng)對(duì)CMV感染的主要方法為搶先治療，即通過(guò)定量聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 對(duì)患者CMV-DNA水平進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)，在CMV-DNA達(dá)到閾值時(shí)立即啟動(dòng)搶先治療策略進(jìn)行抗病毒治療^[5]。雖然搶先治療是控制巨細(xì)胞病毒的有效方法，但仍有諸多不足，如病毒閾值不統(tǒng)一，搶先治療藥物存在骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)問(wèn)題，增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)^[6,7,8]。臨床亟需安全且高效的CMV感染預(yù)防應(yīng)對(duì)手段。

劉開(kāi)彥教授

北京大學(xué)血液病研究所主任醫(yī)師劉開(kāi)彥教授表示，CMV感染是造血干細(xì)胞移植患者生命健康的一大威脅。作為全球首個(gè)且目前唯一獲批用于異基因造血干細(xì)胞移植巨細(xì)胞血清學(xué)陽(yáng)性成人受者預(yù)防CMV感染及CMV病的藥物，來(lái)特莫韋彌補(bǔ)了CMV預(yù)防領(lǐng)域的空白，為臨床應(yīng)對(duì)CMV感染提供了全新解決方案。臨床試驗(yàn)及多國(guó)真實(shí)世界研究均已證實(shí)來(lái)特莫韋能夠有效預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植患者的CMV感染并改善患者預(yù)后，同時(shí)無(wú)明顯骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)及交叉耐藥，為造血干細(xì)胞移植成功提供了有力支持，同時(shí)也能夠減少醫(yī)療資源的消耗與浪費(fèi)。期待這一醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果能夠在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，為更多血液病患者點(diǎn)亮治療希望。

首款預(yù)防性藥物打破CMV管理困局

與傳統(tǒng)抗CMV藥物不同，來(lái)特莫韋是一種新型非核苷CMV抑制劑，通過(guò)結(jié)合和抑制UL56和UL89處的病毒末端酶復(fù)合物，作用于病毒復(fù)制的晚期，阻止病毒的剪切和包裝^[3]。

早在2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就發(fā)布了來(lái)特莫韋的一項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究^[9]。該研究將入組的CMV血清陽(yáng)性移植受者按2:1隨機(jī)分為來(lái)特莫韋組和安慰劑組，來(lái)特莫韋給藥劑量為480mg/天（服用環(huán)孢素的患者240mg/天），持續(xù)給藥至第14周（大約100天）。主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分別為在隨機(jī)化時(shí)未檢測(cè)到CMV DNA的患者中，移植后24周內(nèi)和14周內(nèi)發(fā)生有臨床意義的CMV感染（CMV病或?qū)е聝?yōu)先治療的CMV病毒血癥）的患者比例?；颊唠S訪至移植后第48周。

結(jié)果顯示，至移植后24周，來(lái)特莫韋組有臨床意義的CMV感染率較安慰劑組顯著降低（18.9% vs 44.3%，P＜0.001）。

圖1 有臨床意義的CMV感染率隨時(shí)間變化趨勢(shì)

在主要有效性人群中，來(lái)特莫韋組移植受者移植后24周的全因死亡率低于安慰劑組（10.2% vs 15.9%，P＝0.03）。

圖2 全因死亡率隨時(shí)間的變化趨勢(shì)

同時(shí)，在安全性方面，其不良反應(yīng)及嚴(yán)重程度與安慰劑相似。與安慰劑相比，來(lái)特莫韋無(wú)骨髓抑制、腎毒性事件增加。

此外，意大利真實(shí)世界研究也顯示，移植后0天啟動(dòng)來(lái)特莫韋，持續(xù)預(yù)防100天，CMV復(fù)燃和CMV病發(fā)生率分別降低82%和83%，180天內(nèi)移植受者再住院率顯著降低39.4%，且無(wú)交叉耐藥的限制^[10]。

除上述口服劑型外，來(lái)特莫韋注射劑也于今年5月獲批，這為臨床應(yīng)對(duì)造血干細(xì)胞移植過(guò)程中的巨細(xì)胞病毒感染問(wèn)題提供了更豐富的預(yù)防性治療選擇，特別是對(duì)部分口服藥不耐受的患者，注射劑型能夠幫助該類患者提高藥物吸收效率，繼而提升臨床預(yù)防的效果。兩種劑型相互配合，將更好地滿足患者個(gè)性化治療需求。

讓創(chuàng)新醫(yī)學(xué)成果惠及更多血液疾病患者

來(lái)特莫韋預(yù)防給藥的管理模式，不僅給造血干細(xì)胞移植成功提供了強(qiáng)有力的支持，還將這種病毒的防控端口從被動(dòng)治療前移到前端主動(dòng)預(yù)防治療，降低了患者終末器官疾病、難治性或耐藥性CMV感染以及移植再住院率，延遲了開(kāi)始搶先治療的中位時(shí)間，同時(shí)亦無(wú)明顯骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)，降低了CMV相關(guān)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、以及CMV相關(guān)治療和管理成本。在一定程度上為我國(guó)異基因造血干細(xì)胞移植后受者提供了經(jīng)濟(jì)有效的保護(hù)，減輕了患者的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。期待相關(guān)部門能持續(xù)關(guān)注移CMV感染防控問(wèn)題，讓更多具有臨床實(shí)踐和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥加速進(jìn)入醫(yī)保，減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)，讓血液疾病患者享受到前沿的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果。

參考文獻(xiàn)

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