* 僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

2018年，《科學轉化醫(yī)學》以封面文章的形式發(fā)布了一篇重要論文，提示了馬兜鈴酸（AA）與肝癌之間的重要關聯(lián)，尤其是在我國臺灣地區(qū)，78%的肝細胞癌存在馬兜鈴酸相關突變，在整個中國這個數(shù)字也高達47%[1]。

馬兜鈴酸指的是主要由馬兜鈴科（Aristolochia）植物產(chǎn)生的一組天然硝基菲羧酸，總數(shù)超過180種，最常見的是馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ兩種。而馬兜鈴科的多種植物在全世界的傳統(tǒng)醫(yī)學中有著廣泛的使用，包括中藥中的馬兜鈴、關木通、廣防己、青木香等藥材，都來自馬兜鈴科植物。

馬兜鈴酸與癌癥之間的關系早有定論，并在2012年被國際癌癥研究機構（IARC）確認為一類致癌物[2]。我國也在2020年將馬兜鈴從《中國藥典》中除名。

但是實際上，馬兜鈴并未因此原離人類生活。

在非官方渠道中，馬兜鈴科植物制品仍然大量存在，不具有專業(yè)知識的普通人也很難辨別中藥名與植物學名。此外，自然環(huán)境中也廣泛存在馬兜鈴科植物，這些植物釋放到自然界中的馬兜鈴酸也可能為人類健康帶來危害。

近期，《自然評論·癌癥》發(fā)表了一篇有關馬兜鈴酸與癌癥的綜述文章，就讓我們通過這篇綜述來了解一下，馬兜鈴酸到底在“致癌”上是個什么地位[3]。

其實，比起癌癥，馬兜鈴更早為人所知的毒性是腎毒性。早在1960年代，我國就有醫(yī)生報告過木通導致的急性腎衰竭病例。美國國家癌癥研究所曾進行過一項馬兜鈴酸Ⅰ作為抗癌藥物的臨床試驗，但是由于表現(xiàn)出嚴重的腎毒性，這項研究最終中止了[4]。

1969年，一位醫(yī)生認為，馬兜鈴酸應該為一種地方性腎病“負責”。這種病名為巴爾干地方性腎?。˙EN），是流行于今天的塞爾維亞、保加利亞、羅馬尼亞、波黑、克羅地亞等地的一種進行性腎病。那位醫(yī)生認為，當?shù)厝耸秤玫男←湻壑袚饺肓藲W洲馬兜鈴（Aristolochia clematitis）的種子。

歐洲馬兜鈴（Aristolochia clematitis）

1990年代初，比利時報告了含有廣防己（Aristolochia fangchi）的補充劑與獨特的腎小管間質疾病之間存在關系，導致馬兜鈴相關產(chǎn)品的安全性受到了國際上的廣泛關注。馬兜鈴酸相關腎病（AAN）以廣泛的腎損傷和尿路上皮增生為特征，并迅速發(fā)展為終末期腎衰竭。對其中39名患者的分析發(fā)現(xiàn)，有18例發(fā)展為上尿路上皮瘤變，剩下21例都存在尿路上皮異常增生[5]。

這種異常的高患癌率引起了IARC的注意——有理由認為，馬兜鈴酸會致癌。

隨后，在中國、西班牙、法國、德國、日本、美國、韓國等地都報告了含馬兜鈴草藥與尿路上皮惡性腫瘤的關聯(lián)。尤其是在臺灣地區(qū)，中藥的廣泛使用和對藥方的系統(tǒng)記錄都為評估馬兜鈴酸的藥理作用提供了很好的機會。根據(jù)數(shù)據(jù)，服用含有馬兜鈴酸的中藥會增加尿道癌、腎衰竭和腎細胞癌的風險[6]。

在其他的大型隊列中，也發(fā)現(xiàn)了馬兜鈴酸和其他癌癥之間的關聯(lián)，特別是一項涵蓋了80萬名2型糖尿病患者的研究中，使用含馬兜鈴酸草藥與肝臟、結直腸、腎臟、膀胱、前列腺、骨盆和輸尿管等解剖位置的癌癥存在關聯(lián)[7]。

當數(shù)據(jù)量大起來，馬兜鈴酸具體的危害也就變得清晰了。分析結果顯示，病變組織中存在顯著的A：T到T：A的突變，這也正是后來被闡明的馬兜鈴酸致癌的關鍵機制。

原來，馬兜鈴酸的衍生物馬兜鈴內(nèi)酰胺（AL）會與DNA形成加合物，二者優(yōu)先結合于腺嘌呤和鳥嘌呤，這種結合就導致DNA合成過程中出現(xiàn)差錯，分別導致G：C到T：A和A：T到T：A的取代。但馬兜鈴內(nèi)酰胺與鳥嘌呤的加合物很容易被全基因組核酸切除修復（GG-NER）識別，最終A：T到T：A的取代（T＞A）成為馬兜鈴酸的特征突變，這種突變更經(jīng)常出現(xiàn)在5’-嘧啶-A-嘌呤-3’位點上。

馬兜鈴酸導致DNA突變的機制

T＞A是馬兜鈴酸導致的主要突變

如今基因組測序方法已經(jīng)有了大幅度的進步，在多種人類癌癥，例如泌尿系統(tǒng)腫瘤、腎癌、肝細胞癌、膽管癌和食管癌中都有檢出馬兜鈴酸特征突變。

當然了，存在突變并不一定意味著就會促癌。事實上，雖然在腎細胞癌中發(fā)現(xiàn)過馬兜鈴酸特征突變，但是卻基本與腎癌的主要驅動基因VHL無關[8]。目前，有明確證據(jù)證明因果的，還是尿路上皮癌和肝癌兩個癌種。

在不同癌種中檢出馬兜鈴酸相關突變的比例

最后，讓我們來聊聊馬兜鈴酸從哪里來吧。

正如前文所說，馬兜鈴科植物分布相當?shù)膹V泛，導致巴爾干地方性腎病的歐洲馬兜鈴就是非常常見的一種雜草，會在后院里生長的那種。由它們產(chǎn)生的馬兜鈴酸，是否會污染土壤、地下水以及農(nóng)作物呢？

而即使已經(jīng)對馬兜鈴相關產(chǎn)品進行了管制，但實際的馬兜鈴酸醫(yī)源性暴露情況仍然不得而知。私人渠道仍舊可以輕松買到馬兜鈴制成的中藥材，就算知道馬兜鈴“有毒”，沒有專業(yè)植物知識的人也很難把各種名字的中藥和馬兜鈴科植物一一對應。

比如說前文我們提過木通，但是實際上中藥木通是木通科植物的干燥藤莖，屬于馬兜鈴科的關木通也會被當做木通誤用，另外一種也名為木通的川木通則是毛莨科植物。這種復雜的命名問題在中藥學里數(shù)不勝數(shù)，別說普通人搞不懂，想要一一厘清進行系統(tǒng)監(jiān)管也有難度。

馬兜鈴酸的影響可能要在接觸后幾十年才能顯現(xiàn)出來，確定馬兜鈴酸暴露的高風險人群會有助于我們及早開始疾病的篩查和預防，而馬兜鈴酸對人類健康的整體影響還有更多等待我們?nèi)ヅ忻鞯牟糠帧?/p>

已購買課程的朋友，

直接進入小程序收聽加餐哦~

瞬息 ， 交易擔保 ， 放心買 ， 上新啦！《非小細胞肺癌精準治療前沿10講》免費加更3講！ Mini Program

參考資料：

[1] Ng A W, Poon S L, Huang M N, et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(412).DOI:10.1126/scitranslmed.aan6446

[2] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Pharmaceuticals. Volume 100A. A review of human carcinogens. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. 100, 1–401 (2012). In this volume of the IARC Monographs, the Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans conducts a re-evaluation of AA and determines that the evidence available warrants its classification as a group 1 carcinogen.

[3] https://www./articles/s41568-022-00494-x#Bib1

[4] Jackson, L., Kofman, S., Weiss, A. & Brodovsky, H. Aristolochic acid (Nsc-50413): phase I clinical study. Cancer Chemother. Rep. 42, 35–37 (1964).

[5] Nortier, J. L. et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N. Engl. J. Med. 342, 1686–1692 (2000). This study reports that patients with AAN face a high risk of developing urothelial carcinoma.

[6] Hsieh, S.-C., Lin, I.-H., Tseng, W.-L., Lee, C.-H. & Wang, J.-D. Prescription profile of potentially aristolochic acid containing Chinese herbal products: an analysis of National Health Insurance data in Taiwan between 1997 and 2003. Chin. Med. 3, 1–6 (2008).

[7] Chen, C. J. et al. Aristolochic acid and the risk of cancers in patients with type 2 diabetes: nationwide population-based cohort study. Phytomedicine 99, 154023 (2022). This study reports that the use of AA-containing herbs is associated with a significantly higher risk of developing liver, colorectum, kidney, bladder, prostate, pelvis and ureter cancers in patients with diabetes.

[8] Scelo, G. et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat. Commun. 5, 1–13 (2014). 

本文作者丨代絲雨