正常衰老過程中，哺乳動物大腦的免疫細胞區(qū)室發(fā)生顯著變化，外周T細胞浸潤腦實質（brain parenchyma）。浸潤的T細胞及其分泌的細胞因子導致腦室下區(qū)（subventricular zone, SVZ）中的功能性神經干細胞喪失。它們還削弱了衰老大腦的神經生成和神經可塑性，其表現(xiàn)為認知能力的逐漸下降。然而，T細胞在衰老的SVZ中的浸潤機制仍然難以捉摸，這對防止大腦衰老具有根本的重要性。

血腦屏障（blood–brain barrier, BBB）是由內皮細胞、基底膜（basement membrane）、周細胞（pericyte）、膠質界膜（glia limitans）和小膠質細胞組成和調節(jié)的，是循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)（CNS）之間的中繼站。白細胞跨越BBB的遷移是一個復雜的過程，由中樞神經系統(tǒng)釋放的炎癥和趨化信號引發(fā)。一旦收到信號，表達相應受體的T細胞（一類免疫細胞）被腦內皮細胞（brain endothelial cell, BEC）捕獲，然后穿過BBB。這一過程中的年齡依賴性變化已被部分記錄下來。BBB破裂已被證明是人類和嚙齒動物衰老的一種一致性的特征，表現(xiàn)為緊密連接（tight junction）完整性的喪失和運輸特性的改變。越來越多的證據表明，衰老的BEC在整個血管床中表現(xiàn)為分區(qū)依賴性的而不是一致性的變化。然而，目前仍不清楚哪一部分衰老的BEC允許外周免疫細胞滲入大腦。此外，衰老的大腦中BEC變化的機制仍然難以捉摸。以前的研究已表明，一種獨特的高度活化的小膠質細胞可以喚起年老小鼠的大腦炎癥。

在一項新的研究中，來自中國浙江大學和浙江省神經系統(tǒng)疾病臨床研究中心的研究人員假設假設這些衰老的小膠質細胞負責T細胞的積累，而它們釋放的炎癥因子可能導致BEC的激活，從而促進T細胞浸潤到腦實質中。相關研究結果于2022年7月25日發(fā)表在Immunity & Ageing期刊上，論文標題為“Aged microglia promote peripheral T cell infiltration by reprogramming the microenvironment of neurogenic niches”。

在這項新的研究中，這些作者通過分析年老小鼠和年輕小鼠細胞的單細胞轉錄譜，建立了BEC、小膠質細胞和T細胞之間的相互作用網絡。

他們在年老小鼠的腦室下區(qū)（subventricular zone）中觀察到慢性炎癥和外周T細胞浸潤。細胞-細胞相互作用分析顯示衰老的小膠質細胞釋放趨化因子CCL3來招募外周CD8+記憶T細胞。此外，衰老的小膠質細胞向促炎癥狀態(tài)轉變，釋放TNF-α以上調腦靜脈內皮細胞中的粘附分子VCAM1和ICAM1表達，從而促進外周T細胞的跨內皮遷移。體外實驗顯示，當用老年人的腦脊髓液處理時，人類小膠質細胞也會轉變?yōu)橐环N趨化表型。

T細胞浸潤衰老的神經源性壁龕并影響大腦微環(huán)境。圖片來自Immunity & Ageing, 2022, doi:10.1186/s12979-022-00289-6。

綜上所述，這些作者發(fā)現(xiàn)小膠質細胞在大腦衰老過程中扮演著重要的角色，在這一個過程，它們轉向了促炎癥和趨化狀態(tài)。衰老的小膠質細胞通過釋放趨化因子和上調靜脈腦內皮細胞上的粘附分子來促進T細胞浸潤。這些發(fā)現(xiàn)提供了一個與年齡有關的腦部炎癥的可能原因，并可能有助于確定潛在的治療靶標。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Xiaotao Zhang et al. Aged microglia promote peripheral T cell infiltration by reprogramming the microenvironment of neurogenic niches. Immunity & Ageing, 2022, doi:10.1186/s12979-022-00289-6.